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可逆的组蛋白乙酰化修饰对人白细胞介素5基因转录的调控作用及机制研究

韩松岩  
【摘要】: IL-5与嗜酸性粒细胞的成熟和分化密切相关,是过敏性炎症发生过程中的关键细胞因子。在本文中我们探讨了可逆的组蛋白乙酰化修饰对IL-5基因转录转录的影响,并对其可能的机制做了深入的研究。我们证实,组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA和丁酸钠通过对HDAC的抑制作用,介导了IL-5基因转录活性的增强。TSA和丁酸钠能促进IL-5基因的mRNA和蛋白的表达水平,并增强该基因启动子所介导的外源荧光素酶报告基因的活性,这一增强作用与两种抑制剂介导的IL-5基因启动子上组蛋白H3和H4的高乙酰化有关。外源表达的p300与HDAC4所催化的可逆乙酰化修饰能改变IL-5基因启动子处组蛋白的乙酰化水平,与IL-5基因转录的正常进行和启动子的活性密切相关;HDAC4的核质穿梭特性对其抑制IL-5基因的转录活性有重要的影响。点突变分析和报告基因染色质免疫沉淀分析的结果显示:结合于IL-5启动子区的四种转录因子,C/EBPβ、GATA-3、NFAT和YY1对组蛋白去乙酰化酶抑制剂对IL-5基因启动子活性的影响和HDAC4在IL-5基因启动子的招募至关重要,而HDAC4也被证实在体内可以与GATA-3或YY1发生相互结合。通过转录因子的介导作用,我们认为由p300/HDAC4介导的可逆组蛋白乙酰化修饰参与了IL-5基因的特异性转录调控,IL-5基因转录活性的平衡与组蛋白乙酰转移酶/去乙酰化酶和组蛋白/非组蛋白间的相互作用有非常密切的关系。我们的研究将有助于更好的阐述IL-5基因转录调控的特异机制,并为IL-5相关的过敏性疾病的治疗提供了重要的理论基础。


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