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靶向灵菌红素壳聚糖季铵盐纳米粒的抗绒癌效果

程国钢  
【摘要】:水溶性壳聚糖衍生物是通过对天然碱性多糖壳聚糖进行改性得到的,它不但继承了壳聚糖安全无毒、可被生物体内多种酶降解等优良特性,同时也具有很好的水溶性,甚至具有双亲性,为成为药物递送载体提供了前提。灵菌红素(PG)是抗癌药物之一,它具有抗细菌、抗真菌、抗疟疾、抗肿瘤和免疫抑制等生物活性。试验研究已表明,PG对多种癌细胞都具有增殖抑制和诱导凋亡的作用,对正常细胞的毒副作用却非常小。多肽VAR2CSA可以特异性与胎盘滋养细胞表面的硫酸软骨素A(CSA)结合,也可以结合到增生较快的癌细胞表面,即可以开发为癌症治疗的“向导”。本试验合成了三种水溶性良好的壳聚糖衍生物,即N-2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(N-2-HACC)、多肽VAR2CSA-N-2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(CSA-N-2-HACC)和乱序多肽-N-2-羟丙基三甲基氯化铵壳聚糖(SCR-N-2-HACC),并以合成的壳聚糖衍生物为载体,以菌株HDZK-BYSB107灵菌红素为模型药物,采用聚电解质复合法制备载菌株HDZK-BYSB107灵菌红素纳米粒PG/CSA-N-2-HACC/CMC-NPs、PG/N-2-HACC/CMC-NPs、PG/SCR-N-2-HACC/CMC-NPs,通过考察纳米粒的形成条件和表面形态等对纳米粒粒径、粒径分布和表面电位的影响,确定纳米粒制备的最佳工艺;同时,对制备的纳米粒的生物安全性、体外释药性及动物体内药效进行评价。试验结果表明:1、成功制备了壳聚糖衍生物N-2-HACC、SCR-N-2-HACC和CSA-N-2-HACC,且细胞毒性分析结果表明,N-2-HACC、SCR-N-2-HACC和CSA-N-2-HACC与壳聚糖相似,均是安全无毒的壳聚糖衍生物;2、成功提纯和鉴定了菌株HDZK-BYSB107灵菌红素,且其细胞毒性试验结果表明,该PG对绒毛膜癌细胞系(JEG_3)有很强的杀伤作用,而对正常细胞人肾上皮细胞系(293T)副作用极小,未见明显生长抑制;3、核磁和体外细胞摄入试验结果表明,多肽VAR2CSA能够“接枝”到N-2-HACC上,并保持了很好的活性,且可以靶向JEG_3细胞;4、确定了PG/CSA-N-2-HACC/CMC-NPs制备的最佳工艺条件,即CSA-N-2-HACC浓度1.20mg/mL、CMC浓度0.6 mg/mL,菌株HDZK-BYSB107灵菌红素浓度0.6mg/m,制备的PG/CSA-N-2-HACC/CMC-NPs、PG/SCR-N-2-HACC/CMC-NPs、PG/N-2-HACC/CMC-NPs外形圆整、表面光滑、分散性好,粒径大小在200-400nm之间,平均粒径分别为(357.9±22.19)nm、(209.3.9±42.42)nm、(293.7±35.27)nm,Zeta电位分别为+(9.95±0.85)mV、+(9.48±1.2)mV、+(18.5±0.92)mV,包封率分别为(89.39±0.82)%、(75.19±0.96)%、(83.72±1.01)%,载药量分别为(43.28±1.11)%;(35.91±1.01)%;(38.54±1.51)%;5、体外释放试验结果表明,制备的纳米粒具有较为明显的缓慢释药特性,且在pH=5.3时,菌株HDZK-BYSB107灵菌红素的释放量高于pH=7.4时的释放量,可以很好的在血液中循环;6、储藏稳定性试验结果表明,纳米粒在4℃、-20℃避光放置三个月,外部形态、粒径都没有明显变化;7、体内药效检测结果表明,PG/CSA-N-2-HACC/CMC-NPs治疗效果最好、肿瘤最小、无副作用,说明多肽VAR2CSA可以特异性与JEG_3细胞结合,为绒癌的靶向治疗提供了思路。本研究成功构建了以壳聚糖衍生物为载体,菌株HDZK-BYSB107灵菌红素为模型药物的递送系统,保存了多肽VAR2CSA的完整性,实现了灵菌红素在体内长时间作用的目的,并达到了安全、高效、快速、低副作用的治疗目标;同时,本研究为绒毛膜癌的靶向治疗提供了思路,为菌株HDZK-BYSB107灵菌红素的临床应用提供了理论依据。


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