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靶向治疗绒癌内生菌灵菌红素多聚赖氨酸树状高分子纳米药剂的研究

李丹  
【摘要】:绒毛膜癌(Choriocarcinoma),简称绒癌,是一种高度恶性的肿瘤,继发于葡萄胎、流产或足月分娩以后,少数发生于异位妊娠后。绒癌治疗以全身性化疗为主、手术为辅,副作用大。因此,开发靶向化疗药物可以减少治疗绒癌药物的使用剂量和治疗时间,将大大减少药物对其它器官与组织的损害,对于提高病人生活质量及减少有害并发症的发生具有重要的经济与社会效益。灵菌红素(Prodigiosin,PG)具有抗肿瘤、抗细菌、抗真菌、抗疟疾、免疫抑制等生物活性。课题组从天然抗白蚁树美国扁柏Chamaecyparis lawsoniana筛选到1株产灵菌红素菌株HDZK-BYSB107,前期试验研究已表明,菌株HDZK-BYSB107灵菌红素对多种癌细胞都具有增殖抑制和诱导凋亡的作用,而对正常细胞的毒副作用却非常小。由于课题组合作单位已获得绒癌细胞靶向标志物多肽VAR2CSA,多聚赖氨酸树状高分子(DGL)具有良好的生物相容性、生物降解性,且无毒副作用,其作为药物递送载体在生物医药领域已被广泛关注。因此,本试验以菌株HDZK-BYSB107灵菌红素为模型药物、DGL为递送载体,油水乳化交联法制备靶向多肽VAR2CSA绒癌内生菌灵菌红素DGL纳米药剂,以达到靶向治疗绒毛膜癌的目的;同时,本研究对靶向多肽VAR2CSA绒癌内生菌灵菌红素DGL纳米药剂的抗癌机理进行了探究。本试验确定了载菌株HDZK-BYSB107灵菌红素DGL纳米粒(DGL-PEG/PG NPs)、载灵菌红素靶向多肽DGL纳米粒(DGL-PEG-CSA/PG NPs)和载灵菌红素乱序多肽DGL纳米粒(DGL-PEG-SCR/PG NPs)制备的最佳工艺;同时,对制备的纳米药剂的生物安全性、体外释药性及动物体内药效等进行了评价。试验结果表明:1、提纯和鉴定了菌株HDZK-BYSB107灵菌红素,且抑绒毛膜癌试验结果表明,菌株HDZK-BYSB107灵菌红素对绒毛膜癌细胞系(JEG3)有很强的杀伤作用,对正常细胞人肾上皮细胞系(293T)毒副作用极小,未见明显生长抑制。2、纳米材料DGL及制备的DGL-PEG-CSA NPs和DGL-PEG-CSA/PG NPs平均粒径分别为(70.68±11.26)nm、(101.00±16.49)nm和(786.96±37.93)nm;Zeta电位分别为﹢(10.32±0.68)m V、-(5.54±0.46)m V、-(6.94±0.65)m V;DGL-PEG-CSA/PG NPs包封率为(89.39±1.83)%,载药量为(41.36±0.87)%。3、体外细胞摄入试验结果表明,多肽VAR2CSA成功的连接到了DGL上,并保持良好的生物活性,可以靶向JEG3。4、分别用5μg/m L、10μg/m L、20μg/m L、50μg/m L和100μg/m L DGL处理293T细胞,当DGL浓度达到100μg/m L时,其对293T细胞的毒性仍非常小,细胞存活率仍为(81.62±0.83)%,表明DGL对细胞毒性极小,是一种安全的纳米材料,生物相容性良好。5、体外释放试验结果表明,DGL-PEG-CSA/PG NPs在p H=5.3时PG释放量高于p H=7.4时的释放量,存在突释现象,而在p H=7.4时具有较为明显的缓慢释药特性,且可以很好的在血液中循环。6、体内药效检测试验结果表明,与其他处理相比,纳米药剂DGL-PEG-CSA/PG NPs对绒癌治疗效果最好,小鼠肿瘤重量最小(0.39±0.03)g、肿瘤体积最小(在200mm3以下)、小鼠存活率最高,直至18d小鼠存活率仍可达到80%以上,表明多肽VAR2CSA可以特异性靶向JEG3,DGL-PEG-CSA/PG NPs较菌株HDZK-BYSB107灵菌红素有更好的抗绒癌效果。7、DGL-PEG-CSA/PG NPs抗癌机制结果表明,DGL-PEG-CSA/PG NPs可诱导蛋白caspase-3、caspase-9、Bax、P53、AIF、PARP1表达上调,蛋白Bcl-2、XIAP、c IAP1和c IAP2表达下调,而经过caspase-3抑制剂和P53抑制剂处理的JEG3的caspase-3和P53蛋白的表达并未出现明显上调现象。本试验研究以纳米材料DGL为递送载体、菌株HDZK-BYSB107灵菌红素为模型药物、VAR2CSA为靶向多肽,研制新型靶向纳米灵菌红素药剂,实现了靶向治疗绒癌、增加病变区用药、降低副作用或无副作用、缩短治疗周期、提高患者生活质量及减少有害并发症的发生的目的。本研究为开发绒癌等癌症的靶向纳米治疗药剂提供了研究思路和理论依据;同时,通过对抗癌机制的研究,为内生菌灵菌红素的临床应用提供了理论指导。


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