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苯并吡喃类天然产物及其类似物的合成研究

黄登明  
【摘要】:活性天然产物作为药物先导化合物一直是新药研发的重要源泉,新药研发随着耐药性的不断产生变得愈加困难。研究结构新颖、生物活性和作用机制独特的天然产物作为先导化合物,能够极大的推动新型药物的研发。原花青素具有独特的生物活性,在保健食品、化妆品及医药等领域有广阔的应用前景。因此通过对此类天然产物进行全合成研究,可以为后续的药理药效学研究奠定基础。本文选取具有重要生物活性的bisflavanol类、procyanidin B类和procyanidin A类苯并吡喃天然产物进行全合成研究,同时在全合成的基础上,对其母核苯并吡喃骨架的合成方法学进行研究。采用黄烷-3-醇单体偶联的汇聚式合成策略实现了bisflavanol类天然产物talienbisflavan A、bis-8,8′-catechinylmethane和bis-8,8′-epicatechinylmethane的全合成。以便宜易得的商品化咖啡酸为原料,发展了一种关键中间体四苄基儿茶素的高效合成方法。黄烷-3-醇单体采用新发展的区域选择性亚甲基化反应作为关键的偶联反应,一步构建天然产物的亚甲基骨架结构。采用“氧化-还原”策略同步实现两个羟基构型的翻转,随后经过侧链酯化反应、苄基脱保护反应,实现了天然产物talienbisflavan A、bis-8,8′-epicatechinylmethane的首次全合成和天然产物bis-8,8′-catechinylmethane的简洁合成。在完成部分bisflavanol类天然产物全合成基础上,采用基于酸催化的自身偶联反应作为关键偶联反应,实现了bisflavanol类天然产物及其衍生物的高效、绿色合成。黄烷-3-醇单体经过区域选择性的Vilsmeier-Haack反应、硼氢化锂还原,合成得到C8-羟甲基黄烷-3-醇,接着在三氟甲磺酸催化下,自身偶联生成二聚化合物,合成得到20个苄基、烷基取代的bisflavanol类天然产物衍生物。同时,部分衍生物脱去保护基,合成得到4个bisflavanol类天然产物。经过上述bisflavanol类天然产物合成方法和经验的积累,紧接着对结构相对复杂的天然产物procyanidin B_1和A_1进行合成研究。尝试α,β-不饱和酮的不对称环氧化和儿茶素直接环氧开环等合成策略,经环氧区域选择性开环得到的烷氧基化合物与四苄基儿茶素在三氟甲磺酸镱催化下的偶联反应构建共同的关环前体骨架,利用此共同中间体同步实现两个天然产物procyanidin B_1、A_1及其非对映异构体的多样性合成,为该类天然产物后续的立体选择性全合成奠定了坚实的基础。在天然产物全合成的基础上,对其母核苯并吡喃骨架的合成方法学进行研究,合成了一系列苯并吡喃类天然产物类似物。以2H-苯并吡喃半缩醛和α-异腈乙酰胺为原料,在三氟甲磺酸锡作用下发生串联反应得到2-(2H-苯并吡喃)-噁唑化合物。在对该方法进行条件优化后进一步验证反应的普适性,合成得到20个代表性的2-(2H-苯并吡喃)-噁唑,最后推断出反应可能性的机理。


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