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基于化学蛋白质组学的活性天然产物靶点研究

吕琪  
【摘要】:目前,世界上半数以上的小分子新药直接或间接来源于天然产物(Natural products,NPs)及其衍生物,以活性天然产物作为先导化合物开发药物是新药研发的重要途径。新药的研发是一个极其耗费时间的过程,且花费巨大。在药物研发的初始阶段,明确先导化合物的作用靶点和作用机制不但可以了解其毒性和副作用的产生原因,还可以有针对性的进行结构改造。然而,尽管小分子化合物的数量在不断增加,其靶点识别仍然是医学和生物学的一大难题,阻碍了它们在生物及医药方面的广泛使用。因此,有效的活性天然产物靶点研究策略十分重要,能够推进药物研发进程,缩短时间,提高效率。在众多的靶点研究策略中,化学蛋白质组学因其独特的优势得到广泛应用,它是表征药物与靶点相互作用的强大工具。同时,可以识别化合物与除靶点以外的其他蛋白质的不良反应,帮助预测副作用,有助于优化候选药物分子。化学蛋白质组学的技术核心是小分子探针的设计合成,小分子探针要具备和先导化合物类似的生物学活性及选择性。本文利用化学蛋白组学对我们的活性天然产物进行靶点识别。我们选择了在前期体外活性筛选中表现出良好生物学活性的天然产物,在前期先导化合物构效研究的基础上,通过对活性天然产物进行生物素化,合成小分子探针,利用小分子探针与细胞共同孵育,“钓取”与化合物结合的蛋白质,利用生物素-链霉亲和素(BSA)系统富集纯化蛋白质,运用两种化学蛋白质组学策略:基于凝胶的亲和性蛋白组学和基于质谱的亲和性蛋白组学相结合。使用高分辨率质谱进行鉴定。经过数据分析,筛选富集蛋白。对其进行全面的生物学功能注释,利用GO和Reactome进行富集分析。综合两种化学蛋白质组学策略的质谱数据,预测最有可能的化合物蛋白靶点。我们运用化学蛋白质组学鉴定出本文中活性天然产物可能作用在DNA复制合成、蛋白质的转录翻译、有丝分裂细胞周期通路上,同时预测到五个蛋白靶点。为化学蛋白组学进一步应用于识别活性天然产物靶点及作用途径提供证据,对后续其他活性天然产物靶点的识别具有借鉴意义。


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