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基于内吗啡肽和神经降压素的杂合肽的阿片活性研究

张雨哲  
【摘要】:内吗啡肽(endomorphins,EMs)是哺乳动物体内广泛存在的内源性的μ-阿片受体配体,分为内吗啡肽-1(endomorphin-1,EM-1)和内吗啡肽-2(endomorphin-2,EM-2)。EMs通过与阿片受体结合,参与对痛觉调制、心血管活动、胃肠道活动、内分泌及免疫等多种生理功能的调节。EMs对μ-阿片受体具有极高的亲和性和选择性,可以在中枢神经系统和外周神经系统发挥出高效的镇痛活性且伴随较低的副作用。然而,EMs仍受到镇静,便秘,呼吸抑制,血压降低,镇痛耐受性等副作用的限制。另外,EMs作为一种短肽,具有酶解稳定性差,不易透过血脑屏障等缺点,从而限制了其作为镇痛药物的临床应用。近年来,科研人员致力于EMs结构的修饰改造,以开发基于EMs的新型、高效、低副作用的镇痛药物。神经降压素(neurotensin,NT)作为一种内源性神经肽,它可以通过激活神经系统中特定的神经降压素受体参与对疼痛感觉的调节,并且神经降压素在痛觉的调节过程中与阿片肽有着重要的联系。本课题基于EMs和神经降压素结构设计得到了杂合肽EMNT-1和EMNT-2,并主要研究EMs,杂合肽EMNT-1和EMNT-2的离体标本阿片激动活性,结肠收缩活性,急性镇痛作用与镇痛耐受,及对SNI(spared nerve injury,SNI)模型的抗神经痛活性,为开发新型高效镇痛药物提供基础研究。离体标本活性检测发现,杂合肽EMNT-1和EMNT-2均具有较高的豚鼠回肠纵行肌(guinea-pig ileum,GPI)和小鼠输精管(mouse vas deferens,MVD)激动活性,且对小鼠结肠收缩产生的作用低于母本肽EMs,表明杂合肽EMNT-1和EMNT-2对阿片受体具有较高的阿片受体激动活性,并对结肠收缩产生更低的副作用。在小鼠热辐射缩爪实验中,杂合肽EMNT-1和EMNT-2表现出高效的中枢及外周镇痛活性,且镇痛作用持续时间较长。之后利用多种阿片类拮抗剂对阿片机制研究发现,杂合肽EMNT-1的镇痛作用主要由μ2-阿片受体参与调节,杂合肽EMNT-2的镇痛作用主要由μ1-阿片受体、μ2-阿片受体和κ-阿片受体共同参与调节。另外,镇痛耐受实验结果表明,杂合肽EMNT-1具有无镇痛耐受副作用的高效镇痛活性。本课题最后利用SNI方法成功建立神经病理性疼痛模型,并研究了EMs,杂合肽EMNT-1和EMNT-2在SNI模型小鼠中的抗神经痛活性,结果显示杂合肽EMNT-1和EMNT-2可产生比母体肽EMs更高效的抗神经痛作用。本课题证实了基于EMs和神经降压素结构设计得到的杂合肽EMNT-1和EMNT-2具有较高的阿片激动活性,可以发挥高效的中枢及外周镇痛活性。杂合肽的耐受性有所降低,对胃肠道产生的不良影响有了一定的改善。其中EMNT-1药理学活性最好,可以发挥无耐受的高效的中枢及外周镇痛作用,且对胃肠道副作用较低。本课题为高效低副作用的阿片类镇痛药物的发展和研究提供重要科学依据。


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