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齐墩果酸分离与纳米粒制备及对CCl_4肝损伤小鼠防护作用

刘双  
【摘要】:肝脏是机体参与解毒与代谢的重要器官,具有排毒、新陈代谢、蛋白质的分泌与类维生素A的储存等重要的生理功能。急性肝损伤是由活性氧(ROS)的产生与代谢不平衡诱发氧化应激、细胞氧化还原状态紊乱从而引起的毒性作用。口服递送系统可提高疏水性物质的生物利用度,制备缓释剂保护包封药物免受p H环境、酶降解和药物外排泵的影响以及靶向释放药物。为了减少氧化应激诱导的化学性肝损伤等生理异常的发展,探索传统天然产物的新型纳米颗粒作为抗氧化剂来保护肝脏免尤为重要。本文从传统中药材川木瓜中分离纯化保肝活性物质齐墩果酸(Oleanolic acid,OA),制备口服齐墩果酸纳米颗粒(DCA NPs),研究其在小鼠CCl_4急性肝损伤中的防护作用并揭示其潜在机制,为川木瓜在生物医学领域的应用提供新策略。川木瓜齐墩果酸提取分离方法及工艺参数优化。采用川木瓜作为原料,通过单因素试验、Plackett-Burman试验与响应面正交试验对川木瓜中齐墩果酸的提取进行优化,齐墩果酸最佳得率为4.16%;通过考察固定相介质与流动相的吸附层析优化齐墩果酸分离纯化工艺参数,经硅胶二次纯化后齐墩果酸纯度达到54.69%,通过制备型高效液相得到纯度为90.68%的齐墩果酸单体。齐墩果酸纳米粒制备及结构表征。通过合成脱氧胆酸(Deoxycholic acid,DA)修饰壳寡糖(Chitooligosaccharides,COS)的两亲性纳米载体(DCS),自组装包封齐墩果酸形成齐墩果酸纳米粒(DCA NPs),以改善齐墩果酸的疏水性。优化DCA NPs制备工艺参数,并利用FT-IR、1H-NMR、DLS和TEM对DCS、DCA NPs进行结构表征。结果表明:3000 Da COS与1.4 mg/m L DCS经透析法制备的DCA NPs具有最佳载药量(53.61%)和包封率(80.05%)。COS与DA通过酰胺键成功制备DCS,且DCA NPs粒径为239.50 nm,均一稳定并可观察到明显核-壳结构。DCA NPs对CCl_4诱导肝损伤的防护作用。在体外试验中,研究DCA NPs的细胞毒性,及其在模拟胃肠道环境中的释放行为。建立小鼠CCl_4急性肝损伤模型,通过评价7组小鼠脏器损伤、氧化应激调节、肝组织m RNA水平与免疫印迹分析,揭示DCA NPs对CCl_4急性肝损伤的防护作用通路。结果表明,DCA NPs在24 h时对Hep G2细胞株未见毒性作用;同时,在胃肠道模拟溶液中DCA NPs通过降低OA在酸性环境中释放起到缓释作用。DCS外壳对肝损伤无明显改善效果,DCA NPs提高了OA原药对肝脏的防护作用。DCA NPs通过抑制NF-κB表达缓解CCl_4急性肝损伤的炎性症状,并激活Nr F2-Keap1通路抵抗氧化应激,最终实现对CCl_4急性肝损伤的防护作用。综上所述,本研究揭示了DCA NPs对CCl_4急性肝损伤的防护作用及机制,并为开发新型疏水性天然产物的口服递送系统奠定理论基础。


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