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几种天然龙血酮及Streptanoate的全合成研究

李美美  
【摘要】:天然产物作为生物体产生的次级代谢产物,种类繁多,数量庞大,分子结构新颖,可作为医药、农药等功能化合物的前驱体。天然产物全合成研究作为有机化学的一个重要课题,其作用是可以针对性的获得目标天然产物分子、提供大量的研究材料、确定手性化合物的结构及绝对构型、发展新的有机反应类型及催化剂等。天然产物最重要的两大来源是植物和微生物。本论文选取植物来源的一系列龙血酮化合物和微生物来源的Streptanoate进行全合成。首次完成了4个具有龙血酮骨架的天然产物、2个其对映体以及2个该骨架类似物的全合成并确定其绝对构型,这也是该类型天然产物的首次基于手性层面的全合成。在合成天然龙血酮的过程中同时合成了1个苯并二氢吡喃类天然产物,并且找到了一个高效的合成龙血酮类化合物的方法。首次合成了链霉菌属微生物来源的天然产物Streptanoate,并确定其绝对构型。对于合成的所有新化合物全部进行了~1H NMR、~(13)C NMR、IR、HR-MS、旋光以及熔点(部分化合物)的表征,具体内容如下:龙血酮类化合物结构中螺-桥环骨架的建立方法研究,以苯并二氢吡喃类化合物为前体,二(三氟乙酸)碘苯(PIFA)为氧化剂进行一系列的氧化偶联反应,建立了一个高效的合成龙血酮类化合物方法—PIFA/磷钨酸氧化偶联法。天然产物10,11-dihydroxydracaenone C(3-1)的合成研究。以手性Evans辅基为原料,通过经典的TiCl_4条件下的Evans Aldol缩合反应,得到单一构型的化合物3-5,成功构建C-7位、C-8位手性中心。将辅基还原脱除后,经过环合、还原脱去C-8位羟基得到单一构型的苯并二氢吡喃类前体化合物3-18。通过PIFA/磷钨酸条件进行氧化偶联,合成天然产物3-1及其镜像异构体ent-3-1,确定天然产物绝对构型为(7S,12b R)。同时完成了苯并二氢吡喃类天然产物(S)-3-2的首次全合成。研究发现文献报道的天然产物3-1的核磁及旋光测定溶剂有误,应该为DMSO。天然产物10-hydroxy-11-methoxydracaenone(4-1)的合成研究。以手性Evans辅基为原料,通过经典的TiCl_4条件下的Evans Aldol缩合,得到单一构型的化合物4-5,成功构建C-7位、C-8位手性中心。将C-8位手心中心还原得到前体化合物4-2。通过对4-2中羟基的不同保护,合成了化合物4-1及其镜像异构体ent-4-1,确定天然产物绝对构型(7S,12bR)。对4-1在不同浓度甲醇中的比旋光度进行研究,解释了Cordell和Li Ning等人所报道的比旋光度的差异(符号相反,数值差异很大)。天然产物7,10,11-trihydroxydracaenone(5-1)的合成研究。采用Davis不对称氧化方法,使用手性氮杂环丙烷衍生物引入手性源,得到立体构型单一的手性化合物5-3a,通过还原得到苯并二氢吡喃类前体化合物。在PIFA/磷钨酸条件下氧化偶联,首次合成化合物ent-5-1。经过与天然产物~1H NMR、~(13)C NMR及比旋光度比较,确定了天然产物绝对构型为(7R,12bR);采用类似的方法,首次合成天然龙血酮Epicaesalpin J(5-2),通过~1H及~(13)C NMR、COSY谱、NOESY谱、DEPT谱、HSQC谱以及HMBC谱确定了化合物5-2的立体构型,纠正了文献报道中天然产物在C-8a及C-12a处化学位移的表征结果,确定天然产物绝对构型为(7R,12bS,13R)。链霉菌属微生物来源的具有抗肿瘤活性的天然产物Streptanoate的合成研究。按文献报道的结构,合成了化合物6-1的2种手性异构体,结构表征研究证明文献报道的Streptanoate的结构是错误的。根据文献数据推测并合成了天然产物Streptanoate的两种可能结构6-9及6-10的4种手性异构体。通过“滴定”核磁共振样品溶液,化合物(2R,2’R)-6-10在测核磁时所用氘代溶剂DMSO与CDCl_3的比例为1:1时,核磁数据与天然产物Streptanoate的数据吻合,再结合旋光数据,确定天然产物Streptanoate的结构应为(2R,2’R)-6-10。


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