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成熟microRNA识别及其功能预测方法研究

王颖  
【摘要】:MicroRNA(miRNA)最初被认为是垃圾序列,自1993年被发现并于七年后证实其调控功能以来,miRNA得到了广泛重视和大量研究。MiRNA是一类长度约为20-24nt的高度保守的内源性小分子RNA,在转录后水平上调控基因表达。研究表明,miRNA调控了超过三分之一的蛋白质,参与了60%的转录过程,参与一系列的生命过程包括:细胞增殖发育、组织分化、细胞循环和细胞凋亡等。更重要的是,miRNA与多种生命活动密切相关,包括一些疾病,甚至癌症。因此,miRNA及其功能的识别能够揭示一系列生命过程的分子机制,有助于疾病的诊断和治疗。为此,本文针对miRNA识别及其功能预测进行研究,在以下几个方面进行研究:(1)基于结构和概率模型的SVM成熟miRNA识别研究。成熟miRNA的识别区别于pre-miRNA识别问题,要求从每一个pre-miRNA序列中所有相似短序列中识别出真成熟miRNA,正因如此,成熟miRNA识别率不高。针对上述问题,提出了基于结构和概率模型SVM的成熟miRNA识别方法——MatPred。该方法基于概率模型的SVM算法,对每一个候选序列进行打分,候选者按照为真成熟miRNA的概率进行排序;特征集建立在对成熟miRNA生物特征的充分分析基础上,提出基于miRNA二级结构提取的特征集,更大程度地捕捉了成熟miRNA的典型特征;考察了三种特征选择方法,根据识别结果择优选取;最后,以5’端成熟miRNA为研究对象,以识别精度和平均偏离距离为评估标准,经两个测试集测试,MatPred比基于序列的成熟miRNA识别精度高,与其他三种成熟miRNA识别方法相比,MatPred方法在各方面性能最佳;(2)基于概率可调参数AdaBoost-SVM算法成熟miRNA识别研究。类不平衡是机器学习方法的一个典型问题,也是成熟miRNA识别研究中存在的一个课题。提出了基于AdaBoost-SVM成熟miRNA识别集成方法——MatFind,该方法针对数据不平衡问题,采用K-means算法选取质心近距离反例样本,实现训练子集数据平衡;分类器算法采用基于AdaBoost集成方法,弱分类器采用基于概率参数可调的SVM算法构建;在集成分类器构建过程中,重点考察错分样本,集成结果采用多弱分类器不同权重共同决策策略。通过测试集测试,该算法在各方面性能上比单纯的SVM方法和其他成熟miRNA识别算法有很大程度提高。在此算法基础上,我们提出了成熟miRNA全位点识别方法,经测试,取得了较好的性能;(3)miRNA相关SNP识别及其对miRNA成熟机制影响研究。自从千人基因组计划实施以来,单核苷酸多肽(SNP)得到普遍关注,它的功能发现也成为研究重点之一。但是,由于含有SNP的miRNA序列在单样本中数量有限,采用实验方法很难发现SNP对miRNA成熟机制的影响,因此,本文采用计算方法来研究miRNA相关SNP识别以及SNP对miRNA成熟机制的影响。实验选取了千人基因组中所有SNP和miRBase中所有miRNA序列数据,构建了pre-miRNA相关SNP数据库;构造了过万条可能存在的含有SNP的pre-miRNA序列,以我们提出的MatFind方法识别全部剪切位点,考察位点变化的和位点不变SNP-pre-miRNA相关SNP、pre-miRNA和SNP次等位基因频率规律,研究发现,少部分人含有的SNP能够影响成熟miRNA剪切机制,大部分人含有的SNP仍维持原有的成熟miRNA剪切过程。研究建议,SNP导致了成熟miRNA剪切位点的改变,在miRNA成熟机制中扮演了重要角色;(4)基于多组学的的miRNA功能识别方法研究。对生命活动的研究历来都不是可以从单一方面进行的,组学的发展提供了良好的契机。因此,提出了基于蛋白质组学、基因组学和RNA组学的miRNA功能识别方法——miRFun_omi。该方法通过整合蛋白质网络、基因表达谱和miRNA表达谱构建特定条件下蛋白质网络,并提取了功能模块,识别了特定状态下关键基因和miRNA。另外,本章以利福平作用于肝脏组织为研究对象,采用miRFun_omi方法分析,结果识别了19个基因和7个关键通路与利福平作用人体肝脏后生命活动相关,12个miRNA通过调控8个靶基因参与了利福平作用肝脏的6个重要生物通路,更重要的是,识别结果得到了大量研究的证实。结果表明,本文提出的方法能够有效地识别miRNA的功能。


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