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GM1经PI3K/AKT/GSK3β信号通路对幼龄大鼠氯胺酮麻醉的神经保护作用

刘文瀚  
【摘要】:麻醉在动物诊疗过程中具有重要作用,幼龄动物麻醉在兽医临床诊疗过程中时有发生。然而全麻药的使用可能会对动物造成远期不利影响,如学习记忆损害、神经退行性病变等,在幼龄哺乳动物的麻醉中尤为突出。动物新生时期是中枢神经发育的重要时期,也是动物神经系统发育最快时期,这一时期麻醉药的介入很可能造成动物脑区神经细胞凋亡,产生神经毒性。氯胺酮作为临床常用麻醉剂,具有良好的镇痛、镇静作用,是动物临床中不可或缺的药物,目前在麻醉、疼痛管理、抗抑郁等各个方面均有广泛应用,经常应用于围产期及幼龄动物麻醉中。但利用氯胺酮麻醉是否会造成神经毒性及远期不良影响,目前在兽医临床方面还没有进行系统研究。GM1作为一种神经保护剂,广泛的应用于神经损伤、神经退行性疾病的治疗。但对于其是否能够对氯胺酮引起的神经细胞凋亡产生保护作用尚不清楚。因此本实验选取7日龄大鼠进行氯胺酮麻醉,探究其可能产生的毒性作用,并选取GM1作为保护剂,探究GM1对其是否产生保护作用及机制,为今后氯胺酮的临床应用及合理保护方法的制定提供依据。试验将幼龄大鼠随机分为4组,对照组(C组)为生理盐水组,氯胺酮组(K组)大鼠腹腔注射20 mg/kg氯胺酮,每1.5 h给药一次,共7.5 h。GM1组注射20 mg/kg GM1,GM1+K组注射两种药物,GM1预先给药0.5 h,给药方式同氯胺酮。收集大鼠大脑皮质及海马。采用尼氏染色检测大鼠大脑皮质及海马神经细胞数量;采用免疫组化检测凋亡关键蛋白Caspase-3、BAX、Bcl-2的蛋白表达量;采用PT-PCR法检测凋亡相关基因Caspase-3、BAX、Bcl-2及信号通路基因AKT、GSK3β的mRNA表达量;应用Western blot检测信号通路AKT、p-AKT、GSK3β、p-GSK3β的蛋白表达变化。选取PC12细胞模型进行离体验证,应用CCK-8法检测氯胺酮及GM1对PC12细胞的最佳药物作用浓度,建立PC12细胞凋亡模型,引入PI3K抑制剂LY294002。应用细胞流式术检测各组细胞凋亡率变化;然后用RT-PCR及Western Blot检测上述凋亡相关基因及通路相关基因及蛋白表达量变化。试验结果表明:(1)GM1不会影响氯胺酮麻醉效果,且在体模型和离体模型中GM1组与C组相比,细胞凋亡情况没有明显变化;(2)在体实验中K组海马CA1区、CA3区及大脑皮质神经细胞数量减少,GM1+K组神经细胞数量较K组明显上升(P0.01);离体实验中K组细胞活性降低,细胞凋亡率增加,GM1+K组活性与正常组无明显差异(P0.05);(3)除大脑皮质中BAX各组无明显差异外,在体实验和离体试验模型中K组Caspase-3和BAX的mRNA及蛋白表达显著上调(P0.01或0.05),Bcl-2的的mRNA及蛋白表达显著下调(P0.01或0.05);GM1+K组与C组无明显差异;(4)除海马AKT的mRNA表达量各组无明显差异(P0.05)外,在体实验和离体实验中,K组AKT的mRNA表达显著减少(P0.01或0.05),GSK3β的mRNA表达显著增多(P0.01或0.05),但各组AKT及GSK3β总蛋白表达无明显差异,而K组p-AKT及p-GSK3β表达显著降低(P0.01);GM1+K组较K组p-AKT及p-GSK3β表达显著升高(P0.01);(5)加入PI3K抑制剂LY294002后,GM1+K+LY组凋亡率与K组无明显差异,且信号通路基因与蛋白表达趋势与K组相近;实验结果表明氯胺酮长时间麻醉或暴露导致幼龄大鼠和PC12细胞凋亡增多。GM1通过调节PI3K/AKT/GSK3β信号通路及下游凋亡相关基因和蛋白改善氯胺酮对幼龄大鼠的神经毒性,产生神经保护作用。


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