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噻拉唑及其复方制剂—QFM合剂全麻分子机理的实验研究

刘焕奇  
【摘要】:为揭示α2-肾上腺素能受体激动剂及其复合用药对动物进行全身麻醉的分子机理, 本课题以α2-肾上腺素能受体激动剂噻拉唑及其复方制剂 QFM 合剂为受试药物,采用 Datex 循环监护仪连续动态监测了犬 QFM 合剂麻醉期间血流动力学变化,同时同步采取 血样,应用放免法和比色法测定了同时相血液相关细胞因子、神经肽、神经递质的变化, 系统地研究了 QFM 合剂对犬血流动力学的影响及其产生的分子学机制;建立大鼠噻拉 唑和 QFM 合剂麻醉模型,于不同麻醉阶段剖杀采取不同脑区组织样品,采用差速离心 法分离了大脑皮质、小脑、海马和脑干中枢神经突触体,比色法测定了噻拉唑和 QFM 合剂对不同脑区突触体 ATP 酶活性的影响,系统地研究了其全麻作用产生的中枢神经系 统细胞信号跨膜转导的分子学机制;采用放免法和比色法监测了噻拉唑和 QFM 合剂对 不同脑区 NO-NOS-cGMP 和 AC-cAMP-PDE 两大信息转导通路的影响,系统地研究了其 全麻作用产生的中枢神经系统细胞内信号转导的分子学机制。实验结果如下。 1  QFM 合剂麻醉引起血流动力学变化的分子学机制  (1)QFM 合剂静脉注射后,犬出现明显的血流动力学变化,具体表现为整个麻醉 监测期间内 SBP、DBP、MAP 和 HR 与麻醉前的相应基础值比较显著地降低,但是这些 指标的变化都在犬的生理耐受范围之内。 (2)犬 QFM 合剂麻醉期间,随着血流动力学各项指标的下降,血浆 ET 和 TXA2 水平下降,血清 NO 和血浆 PGI2 水平升高,NO/ET、6-Keto-PGF1α/TXB2 的比值也升高, QFM 合剂引起的血流动力学指标 SBP、DBP、MAP 和 HR 的改变程度与血浆中内皮源 性血管活性因子的失衡程度相一致。且血流动力学部分指标的变化与血清 NO、血浆 ET、 PGI2和 TXA2 的变化呈现出显著或极显著相关性,说明血清 NO、血浆 ET、PGI2和 TXA2 参与了 QFM 合剂麻醉血流动力学变化的调控。 (3)犬 QFM 合剂麻醉期间,随着 SBP、DBP、MAP 和 HR 等各项血流动力学指标 的下降,血浆 PRA 和 AⅡ水平下降,呈现出一致性变化。且血流动力学部分指标的变化 与血浆 PRA、AⅡ水平的变化呈现出显著或极显著正相关。由此可见,R—A-A-S 参 与了 QFM 合剂引起的血流动力学变化的调节。 (4)犬 QFM 合剂麻醉期间,随着 SBP、DBP、MAP 和 HR 等各项血流动力学指标 的下降,血浆 NPY 水平下降,呈现出一致性变化。且血流动力学各项指标的变化与血浆 NPY 水平的变化呈现出显著或极显著正相关。这种结果说明,血浆 NPY 的下降是 QFM 合剂引起的血流动力学变化的一个重要原因。 (5)犬 QFM 合剂麻醉期间,随着 SBP、DBP、MAP 和 HR 等各项血流动力学指标 的下降,血浆 NT 水平上升,且血流动力学各项指标的变化与血浆 NT 水平的变化呈现 一定程度的负相关。说明血浆 NT是参与调节 QFM合剂麻醉血流动力学变化的重要因素。 (6)犬 QFM 合剂麻醉期间,SBP、DBP、MAP 和 HR 等各项血流动力学指标显著 性地降低,而血浆 CGRP 和 ANP 水平基本无变化,结果说明,血浆 CGRP 和 ANP 不是 I WP=10 东北农业大大学农学博士学位论文 QFM 合剂引起血流动力学变化的分子靶位。 2 噻拉唑和 QFM 合剂全麻的中枢神经细胞信号转导机制 (1)临床相关剂量的噻拉唑和 QFM 合剂能明显地抑制大鼠大脑皮质、小脑、海马 和脑干突触体 Na+、K+-ATP 酶、Mg2+-ATP 酶和 Ca2 -ATP 酶的活性,并且噻拉唑和 + QFM 合剂对以上脑区突触体 Na+、K+-ATP 酶、Mg2+-ATP 酶和 Ca2 -ATP 酶活性的 + 抑制呈现出明显的剂量依赖性趋势,即随着用药剂量的增加,大鼠以上脑区突触体三种 ATP 酶活性的抑制程度也增加。这种变化趋势与大鼠腹腔注射噻拉唑和 QFM 合剂后行 为学变化基本一致。结果提示:大脑皮质、小脑、海马和脑干突触体 Na+、K+-ATP 酶、 Mg2+-ATP 酶和 Ca2+-ATP 酶是噻拉唑和 QFM 合剂全麻作用的靶位之一。 (2)临床相关剂量的噻拉唑能明显地抑制大鼠大脑皮质、小脑、海马和脑干 NOS 活性和 NO、cGMP 产生,并且这种抑制作用呈现出明显的剂量依赖性趋势,即随着用 药剂量的增加,大鼠大脑皮质、小脑、海马和脑干 NOS 活性和 NO、cGMP 的生成的抑 制程度也增加。这种变化趋势与大鼠腹腔注射噻拉唑后行为学变化基本一致。结果提示: NO-NOS-cGMP 信息传递系统参与了噻拉唑全麻作用产生的分子学机制的调控。 临床相关剂量的 QFM 合剂明显地抑制大鼠大脑皮质、小脑、海马和脑干 NO、cGMP 的生成和大脑皮质、海马和脑干 NOS 活性,这种抑制作用呈现明显的剂量依赖性,并且 其行为学变化与不同脑区 NOS 活性和 NO、cGMP 的含量的变化趋势基本一致,结果提 示:NO-NOS-cGMP 信息系统参与了 QFM 合剂全麻作用产生的分子学机理的调控。 但 QFM 合剂对小脑 NOS 活性无影响,说明小脑 NOS 不是 QFM 合剂全麻作用的靶酶。 (3)临床相关剂量的噻拉唑和 QFM 合剂能明显地抑制大鼠大脑皮质、海马和脑干 cAMP 的生成,并且呈现出显


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