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多拉菌素明胶微球的制备及其在山羊体内药动学研究

范晶鑫  
【摘要】: 寄生虫病是危害家畜健康和畜牧业发展的动物疾病之一,特别是线虫和体外寄生虫所引起的动物疾病,在寄生虫病中占有相当大的比例,给畜牧业造成了巨大的经济损失,同时一些寄生虫也可以感染人或作为疾病的传播媒介,严重危害人类的食品安全和身体健康。因此,预防和治疗家畜寄生虫病,不仅能为畜牧业减少经济损失,为畜牧业的良好发展提供有力保障,而且也具有重要的医学及公共卫生的意义。 多拉菌素是目前预防和治疗家畜体内线虫和体外寄生虫病最理想的药物之一。但剂型比较单一,在一个生产周期内往往需要多次重复给药,浪费人力、物力。为了使多拉菌素更好地发挥其优异的驱虫效果,同时减少多次重复给药给畜牧业生产带来的成本增加。因此,迫切需要安全高效、作用持久的新型制剂。本试验制备了该药的明胶微球制剂,同时对其原料药注射液和明胶微球注射液在山羊体内的药代动力学特征进行了研究和比较。 1.采用乳化-化学交联法,以明胶为载体材料,制备多拉菌素明胶微球。通过单因素考察和正交设计试验得到该微球的最佳制备工艺为:取液体石蜡60mL,加1.5%span-80作为乳化剂置于250mL搅拌瓶中,形成油相,置于50℃水浴中。称取0.18g多拉菌素,分散于12mL浓度为0.15g·mL~(-1)明胶溶液中组成水相,在400rpm·min~(-1)搅拌下,将水相缓慢滴加到油相中,乳化15min后,冰浴,继续搅拌,以细流状加入3mL戊二醛,固化30min,异丙醇脱水,抽滤,并用异丙醇、乙醚、冰水(三蒸水精洗数次,自然干燥,过筛即得。 2.利用光学显微镜观察微球粒径、粒径分布和表面形态,并对其流动性、浸水膨胀率、载药量和包封率及稳定性等指标进行了测定。结果显示,本试验所制备的多拉菌素明胶微球平均粒径为39.7108μm,粒径分布在20~50μm之间的微球占微球总数的94.8%,休止角θ=22.23°,堆密度ρ=0.6417g·mL~(-1),膨胀率E=29.8567%;采用紫外分光光度法测得其载药量为6.84%,包封率为72.75%,方法回收率为94.68%。 3.采用高效液相色谱法进行多拉菌素原料药注射剂和多拉菌素微球注射剂经皮下注射给药后在山羊体内的药代动力学研究。结果表明,本试验色谱条件下最低检测血药浓度为1ng·mL~(-1),浓度在1~100ng·mL~(-1)范围内与峰面积呈良好线性关系,线性方程为y=12756x-10818,R~2=0.9975。多拉菌素高、中、低(50,10,1ng·mL~(-1))3种浓度的血浆样品,其日内变异系数分别为2.81%,2.28%,1.57%;日间变异系数分别为4.65%,2.06%,3.37%;平均回收率分别为89.67%±3.05%,92.23%±2.47%,92.50%±3.23%。单剂量皮下注射多拉菌素原料药注射液和明胶微球注射液(300μg·kg~(-1)·bw~(-1)),给药后多拉菌素原料药注射液在山羊体内的药物浓度-时间数据符合一级吸收一室开放模型,其主要药代动力学参数:t_(1/2ka)为0.87±0.11d,t_(1/2kb)为6.67±0.46d,T_(max)为3.16±0.31d,C_(max)为28.70±1.29ng·mL~(-1),AUC为378.36±29.86ng·d~(-1)·mL~(-1);多拉菌素明胶微球注射液组的数据统计采用梯形法计算AUC,血浆药物峰浓度和达峰时间为实测值,其主要药代动力学参数:T_(max)为4.36±0.73d,C_(max)为33.87±2.52ng·mL~(-1),AUC为1029±78.49ng·d~(-1)·mL~(-1)。多拉菌素明胶微球注射液组与原料药注射液组的药动学参数相比较,T_(max)显著增加(P<0.05),C_(max)差异不显著(P>0.05),AUC增加显著(P<0.05)。 总之,本试验研究的多拉菌素微球制备工艺稳定,所得微球载药量较高,能够满足临床需要;其药代动力学也优于常规剂型,具有很好的缓释效果,从而为评价该制剂在兽医临床的合理应用及制定科学合理的给药方案奠定了理论和实践基础。


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