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西拉菌素和(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成工艺研究

吕世翔  
【摘要】: 本论文第一部分的内容是阿维菌素类药物西拉菌素的合成研究。西拉菌素(Selamectin)是由美国辉瑞制药开发,1999年7月首次在英国上市,商品名为Revolution。它是一种主要针对宠物猫狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂,安全性高,口服、注射均有良好效果。 以多拉菌素为起始原料,经过三步反应合成得到了西拉菌素。第一步催化氢化反应制得中间体Ⅰ,并经反应条件优化得到最佳反应条件(温度40~45℃,压力0.3~0.4MPa),产率为95.8%。第二步氧化反应分别用氧化剂A加入法和氧化剂A打底法来制备中间体Ⅱ,得出了氧化剂A的最佳投料方法为加入法并摸索了最佳投料量为3.0aq,产率为93.4%。第三步肟化脱糖反应制得西拉菌素粗品,并分别利用了三乙胺法、磷酸氢二钠法、改变反应浓度法和室温反应法对最佳反应条件进行了摸索,最终确定了三乙胺45℃反应法为最佳条件,产率为75.5%。最后用溶剂A进行两次结晶得到西拉菌素(纯度大于98.5%),总收率为55%。 本论文的第二部分是他汀类药物重要中间体(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的合成研究。他汀类药物是20世纪80年代发展起来的新型的血脂调节药物,其降低低密度脂蛋白胆固醇浓度、升高高密度脂蛋白胆固醇浓度的作用均优于市面上的其它降脂类药。(R)-4-氰基-3-羟基丁酸酯类化合物作为他汀类药物的重要中间体一直是国内外科研领域所研究的热点。 从“手性池”中选择了廉价易得的L-苹果酸作为起始原料,以(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯作为目标化合物,设计四条合成路线:L-苹果酸经二酯化、还原生成(S)-3,4-二羟基丁酸乙酯,再经溴化,环化,甲基磺酰化,以及亚磺酰环化分别得到相应的溴化物、酯和醚,最后利用氰基取代及开环得到(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯。四条路线的最终收率分别为56.7%,30.3%,16.5%和24.0%。本研究没有使用贵重金属配体和生物酶,仅用实验室以及工业上常用的试剂进行简单合成,分别将这些新的合成路线打通。最终找到了一条成本相对较低的合成路线,此合成方法制备总收率56.7%,最终产物光学纯度[α]25D=-31.02(c1.0,氯仿)。 本研究中的所有中间体及最终产物结构均经过核磁共振1H-NMR或质谱MS确认。


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