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miR-338-3p通过调控AKT信号通路抑制皮肤炎症及肺癌发展的研究

刘佳  
【摘要】:越来越多的研究表明,慢性炎症可以导致肿瘤的发生。其中,微小RNA(microRNA,miRNA)在两者相关信号通路的调控中发挥了不可忽视的作用。miRNA是一种非编码短链RNA,其能够通过与靶mRNA的3'-UTR结合,抑制靶mRNA的翻译或降解靶mRNA,从而调控细胞的增殖、分化、迁移、生长、凋亡等行为。而PI3K/AKT信号通路在哺乳动物体内是非常重要的细胞内信号传导途径,与细胞转化、增殖、运动、代谢以及疾病的发生、发展等过程密切相关。因此,探讨miRNA与PI3K/AKT信号通路的关系及两者在炎症与肿瘤发展过程中的作用,将会对炎症和肿瘤机制的阐明产生很大的价值。为探讨miR-338-3p抑制痤疮(炎症模型)与肺癌(肿瘤模型)发生发展的机理,并研究其与PI3K/AKT信号通路之间的关系。本课题的主要研究内容和结论如下:1.通过TNF-α诱导痤疮构建体外炎症模型,验证在该炎症模型中TNF-αα与促进皮脂腺细胞中的脂滴形成的关系。将miR-338-3p转染进入细胞后,利用流式细胞术和TLC分析实验发现miR-338-3p可以抑制TNF-α诱导的脂滴形成。利用免疫荧光实验则观察到PI3K/AKT信号通路中AKT不同位点(Ser473,Thr308)的磷酸化水平幅度下降,表明miR-338-3p可以抑制皮脂腺细胞中PI3K/AKT的信号传导。当加入PI3K、AKT的特异性抑制剂阻断其活性后发现,TNF-α所诱导的脂肪生成量显著降低,恢复PI3K/AKT的活性后能逆转miR-338-3p处理的TNF-α所诱导的脂肪生成量,这表明PI3K/AKT信号通路参与炎症反应的调控过程,且PI3K/AKT活性的下调会降低脂肪的生成,抑制了炎症反应。将miR-338-3p的潜在靶标PREX2a的siRNA转染进入细胞后,可明显降低细胞内的p-AKT(Ser473)和p-AKT(Thr308)表达水平,而PREX2a 的过表达又可逆转 miR-338-3p 所抑制的 p-AKT(Ser473)和 p-AKT(Thr308)表达水平和脂肪生成,表明PREX2a参与了 PI3K/AKT信号通路的调节。此外,miR-338-3p对从Tg-huTNFα小鼠发展的皮脂腺脂肪生成显示出明显的抑制作用。以上结果表明,miR-338-3p可以通过下调PREX2a的表达,阻断AKT信号传导,抑制TNF-αα诱导的脂肪的形成,从而抑制炎症反应。2.探讨miR-338-3p通过AKT/β-catenin信号传导在肺癌细胞(A549)侵袭中的作用及其机制。首先,将miR-338-3p转染进入肺癌细胞以后,经MTT与流式细胞仪检测发现,miR-338-3p可以降低A549细胞增殖,促进细胞凋亡。Transwell实验则证实了miR-338-3p能够明显减弱A549细胞的侵袭。基因芯片检测结果显示,miR-338-3p上调A549细胞中216个基因,下调147个基因,并且不同表达的基因富集于多种信号途径,包括AKT信号和β-catenin信号。免疫荧光染色和蛋白免疫印迹结果显示,miR-338-3p 可以下调 AKT 信号中的 p-AKT(Ser473)和 p-AKT(Thr308)以及 β-catenin 信号中的p-β-catenin(Ser552)表达水平,从而抑制AKT/β-catenin信号通路中的信号传导。此外,miR-338-3p对从KrasG12D小鼠发展的原发性肿瘤显示出明显的抑制作用。以上结果表明,miR-338-3p主要是通过下调AKT/β-catenin信号传导从而抑制肺癌细胞侵袭。


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