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三氧化二砷对慢性粒细胞白血病Hedgehog信号转导通路分子影响的基础研究

马咏歌  
【摘要】:目的:以人类慢性粒细胞白血病(CML)细胞株K562为研究对象,探讨三氧化二砷(ATO)对K562细胞凋亡的影响,并探讨ATO对于Hedgehog(Hh)信号转导通路相关分子Gli1、Gli2、Smo和Ptch在mRNA和蛋白表达水平的影响,分析ATO影响Hh通路活性的可能机制,为将ATO应用于具有Hh通路异常激活的CML提供可靠的理论依据。方法:(1)使用不同浓度的ATO作用于K562细胞48小时,经Annexin V-FITC/PI染色后,采用流式细胞术检测ATO诱导K562细胞凋亡的效果。(2)采用免疫印迹(WB)技术检测ATO对Hh通路分子Gli1、Gli2、Ptch2蛋白水平表达的变化以及对CML致病关键分子P210/Bcr-Abl表达的影响。(3)采用实时定量PCR(qRT-PCR)检测ATO对于Hh通路分子Gli1、Gli2、Smo和Ptch在mRNA水平表达的影响。结果:(1)经不同浓度ATO处理48小时后,各实验组K562细胞均出现了凋亡现象,且随着ATO的浓度的升高,凋亡效果越明显,呈剂量依赖性。(2)ATO对于Gli2和P210/Bcr-Abl蛋白表达具有显著的抑制作用,且抑制作用均呈剂量依赖性(P0.05);ATO对于Ptch2蛋白表达具有一定的促进做用,但高剂量呈抑制作用(P0.05);ATO对于Gli1蛋白表达无明显抑制作用。(3)ATO对于Gli1和Gli2 mRNA表达水平均具有显著的抑制作用,且抑制作用均呈剂量依赖性(P0.05);ATO可以上调Ptch的mRNA表达水平(P0.05);无论任何浓度的ATO均未对Smo的mRNA表达水平产生影响(P0.05)。结论:(1)ATO对K562细胞具有明显的诱导凋亡作用。(2)ATO可能是以Gli2蛋白为靶点抑制Hh通路活性,并通过降解P210/Bcr-Abl蛋白发挥作用。(3)ATO可能是通过抑制Gli1和Gli2的mRNA表达水平,上调Hh通路的抑制因子Ptch的mRNA表达水平,从而抑制Hh通路的异常激活。


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