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金雀异黄素合成工艺优化及抗肿瘤活性研究

王晶华  
【摘要】:金雀异黄素(5,7,4'-三羟基异黄酮,genistein,Gen)是大豆异黄酮的主要成分,关于它的活性研究正日益深入。据报道,它的生物活性高于大豆异黄酮,其化学结构和相对分子量与雌二醇相似,能与其竞争雌激素受体,故有雌激素性质,可降低女性雌激素相关肿瘤的发病率,预防绝经后妇女因雌激素水平下降而导致的疾病,如心血管疾病和骨质疏松症等。 目前,金雀异黄素主要来自大豆提取物,但因大豆中的含量极低,故产品成本较高。而随着金雀异黄素的多方面及较高的生物活性的逐渐发现以及应用研究的不断扩大和深入,加之全球对金雀异黄素的需求量迅速增长。迫切地需要用人工合成的方法获取它以满足研究和应用的需要。 本研究首先以间苯三酚,对羟基苯乙酸为原料,在催化剂三氟化硼乙醚作用下,经过Friedel-Crafts酰基化反应制得了中间体2,4,6,4'-四羟基脱氧安息香;中间体再与二甲基甲酰胺、五氯化磷作用,经过亚甲基的甲醛化、脱水环合生成金雀异黄素。所得产物经IR、~1H-NMR检测,并与标准品对照,确定合成了目标产物金雀异黄素。在此基础上,采用均匀设计,对合成反应中涉及的主要影响因素进行了考察,所得试验结果经过统计软件分析,采用逐步回归的方法建立模型。最终确定:(1)中间体2,4,6,4'-四羟基脱氧安息香合成工艺优化条件为:反应温度-15℃,反应时间8h,加入三氟化硼乙醚2.8mol,其理论收率67.2%,经验证实验,在此工艺优化条件下平均收率为66.4%;(2)金雀异黄素合成工艺优化条件为:反应温度20℃,反应时间46min,加入三氟化硼乙醚6.5mmol,DMF0.06mol,PCl_52mmol,理论收率72.4%,经验证实验,平均收率为71.6%。 流行病学调查、实验研究表明金雀异黄素对多种性激素依赖性肿瘤,如乳腺癌、前列腺癌等是一种有潜力的肿瘤化学预防剂,而对非性激素依赖性肿瘤,如胃癌的研究很少。


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