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脂肪因子visfatin在妊娠期糖尿病发病中的作用

马瑶  
【摘要】:妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是孕期常见的并发症之一,其临床经过复杂,严重威胁母儿安全。GDM的发病机制尚不清,经典的观点认为孕期胎盘泌乳素、催乳素、孕激素及糖皮质激素等拮抗胰岛素激素水平的升高及其造成的胰岛素抵抗状态是GDM发病过程中的重要环节。但难以解释的是,在妊娠期妇女普遍存在生理性胰岛素抵抗的情况下为何GDM孕妇发病。近年来研究发现一些炎症因子、脂肪因子的改变在妊娠期胰岛素抵抗中起重要作用,这为我们进一步探索GDM的发病机制提供了新的思路。2005年,日本学者用差异显示法发现了一个在内脏脂肪组织特异性高表达的脂肪因子,命名为内脂素(visfatin)。基于其类胰岛素、炎症因子、辅酶1(NAD)合成等多种生物学作用,visfatin成为NAD生物学、代谢、炎症等众多领域的研究热点。GDM患者存在复杂的代谢和炎症等改变,但目前对于visfatin与GDM的关系了解甚少。本研究中,首先检测了正常妊娠孕妇和GDM孕妇血清visfatin表达水平的差异,了解血清visfatin的改变与GDM的相关性。在此基础上,研究了visfatin在正常妊娠孕妇及GDM孕妇皮下脂肪组织、内脏脂肪组织及胎盘组织中表达的改变,分析血清visfatin的主要来源,并进一步用离体细胞实验观察了visfatin表达的调控,旨在探讨visfatin在GDM发病中的作用。 第一部分正常妊娠孕妇和妊娠期糖尿病孕妇血清visfatin的表达 目的了解正常妊娠孕妇与GDM孕妇血清visfatin表达水平的差异,探讨其与GDM的相关性。 方法选择2008年12月~2009年3月在复旦大学附属妇产科医院产科门诊行常规产前检查并足月入院行择期剖宫产的孕妇。其中正常对照组22例,GDM组20例。检测人体测量参数和生化指标。采用ELISA方法检测两组产前及产后3日血清及脐血visfatin的含量。用最小稳态模型计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR):空腹血糖(FPG)×空腹胰岛素(FINS)/22.5。比较两组的检测结果。 结果1)GDM组餐后一小时血糖(1hPG). FINS、HOMA-IR,肿瘤坏死因子-a (TNF-a)水平显著高于正常对照组,存在明显的胰岛素抵抗。2)与正常对照组相比,GDM孕妇血清visfatin水平显著升高([7.9±2.0]vs.[6.2±1.4]ng/ml,p=0.004),产后3日GDM孕妇血清visfatin水平较产前明显下降([7.9±2.0]vs.[6.3±1.7] ng/ml, p= 0.025)。正常对照组孕妇产后血清visfatin水平呈下降趋势,但差异无统计学意义(p>0.05)。正常对照组和GDM组胎儿脐血visfatin水平无显著性差异(p0.05)。脐血visfatin水平与新生儿出生体重呈显著正相关(r=0.513,p=0.001)。3)研究对象总体中visfatin与1hPG呈显著正相关(r=0.432,p=0.004)。多因素Logistic逐步回归分析结果显示校正1hPG后visfatin (B=0.827, p=0.011, OR=2.287,95%CI1.213-4.311)、FINS (B=0.416, p=0.031, OR=1.517,95%CI1.039~2.213)是GDM的独立影响因素。 结论GDM孕妇血清visfatin水平显著升高,产后短期内较产前明显下降,血清visfatin水平是GDM的独立影响因素。Visfatin可能通过炎症等非胰岛素作用途径参与GDM的发生和发展。脐血visfatin的水平可以间接反映胎儿脂肪储备情况,也许可以作为巨大儿的预测因子。第二部分Visfatin在皮下脂肪组织、内脏脂肪组织及胎盘组织中的表达 目的检测正常妊娠孕妇与GDM孕妇皮下脂肪组织、内脏脂肪组织(大网膜)和胎盘组织中visfatin mRNA及蛋白表达的差异及其表达定位,以探讨不同组织中visfatin的表达与GDM的关系。 方法选择上述住院手术分娩的GDM孕妇(n=20)和正常妊娠孕妇(n=22),术中收集标本。分别用免疫组化、RT-PCR和western blot测定法检测两组皮下脂肪组织、大网膜及胎盘组织中visfatin mRNA及蛋白表达的情况,比较两组的检测结果。 结果GDM组孕妇胎盘组织visfatin的mRNA水平和蛋白水平均显著高于正常对照组孕妇(p=0.014, p=0.006),并且与血清visfatin水平显著正相关(r=0.512,p=0.015; r=0.819,p=0.046)。而两组大网膜及皮下脂肪组织visfatin的表达无明显差异(p0.05),脂肪组织visfatin的表达与血清visfatin水平无明显相关性(p0.05)。胎盘组织中visfatin的表达部位主要为合体滋养细胞,以胞浆表达为主。 结论胎盘组织visfatin的过度表达是GDM孕妇血清visfatin水平升高的主要来源。脂肪组织visfatin的表达与GDM的关系不明显。胎盘组织分泌的visfatin不仅参与GDM的发生和发展,还可能参与调解母胎之间葡萄糖的转运,与巨大儿等并发症的发生有关。 第三部分TNF-a对滋养细胞visfatin表达的调控 目的GDM孕妇胎盘组织中visfatin的过度表达,是导致血循环中visfatin水平异常增高的主要原因。本研究旨在观察TNF-a对滋养细胞visfatin表达的调控,探讨胎盘滋养细胞visfatin表达的调控机制。 方法运用不同浓度的TNF-a (0.1、1、10. 100ng/ml)分别作用人绒癌滋养细胞株BeWo细胞0、24、48和72h。采用RT-PCR及western blot检测BeWo细胞及培养液中visfatin转录水平和蛋白水平的变化。 结果BeWo细胞培养24、48、72 h后细胞及细胞外培养液中均有visfatin蛋白的表达。与空白对照相比,培养48小时后,随着TNF-a浓度的增加,细胞外培养液中visfatin蛋白的表达量显著增加,而细胞内visfatin mRNA的含量随着TNF-a浓度的增加明显下降。细胞内visfatin蛋白的含量随着TNF-a浓度的增加呈下降趋势,但差异无显著性。 结论TNF-a参与滋养细胞visfatin表达的调控,并呈浓度依赖性表现。滋养细胞内外的visfatin在GDM的发病中表现不同的生物学作用。在TNF-a作用下细胞外visfatin表达上调可能作为炎症因子通过炎症反应参与GDM的发生和发展。细胞内visfatin的下调可能通过影响NAD的生物学功能从而参与多种代谢及氧化应激反应。


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