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乙酰胆碱酯酶在肝癌中的功能及其分子作用机制的研究

赵莹珺  
【摘要】:肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是一类恶性程度极高、预后极差的恶性肿瘤。本实验室大规模功能筛选发现了一批与肝癌生长密切相关的基因,其中包含一些与神经系统相关的递质及受体。本论文探讨了胆碱能系统(Cholinergic System)在肝癌中的表达和功能,尤其是该系统中的关键分子乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, ACHE)在肝癌中的表达、功能和作用机制。 ACHE是胆碱能系统的重要组分,很多疾病的发生都牵涉到该基因的异常,但ACHE在肝癌中的功能尚有待研究。在本研究中,我们发现肝癌细胞中有胆碱能系统各组分的表达,更重要的是,ACHE在检测的肝癌组织中显著低表达。外源性ACHE重组蛋白或由慢病毒载体介导的ACHE内源性过表达能够在体外抑制肝癌细胞的生长和克隆形成能力;在体内抑制肝癌细胞的致瘤性。另外,乙酰胆碱(Acetylcholine, Ach)能够促进肝癌细胞的生长,而ACHE对肝癌细胞生长的抑制作用能够通过降解胞外Ach实现。进一步的研究证实,ACHE能够抑制肝癌细胞内MAPK和PI3K/Akt信号通路的活性;并且增加肝癌细胞内GSK3β的活化程度,导致下游β-catenin的活性降低及其靶基因cyclin D1的下调。而且,ACHE重组蛋白或ACHE内源性过表达能够促进化疗药物诱导的肝癌细胞凋亡,并增加肝癌细胞对化疗药物如Adriamycin和Etoposide的敏感性。 综上所述,我们发现ACHE在肝癌组织中低表达,并对肝癌细胞生长具有抑制作用;初步阐明了其作用机制;探讨了ACHE对化疗药物诱发的肝癌细胞凋亡具有促进作用,从而增加了肝癌细胞对药物的敏感性,为肝癌的治疗提供了新的思路和实验依据。


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