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氨基醇类抗生素甲砜霉素和氟苯尼考的不对称合成研究

汪忠华  
【摘要】:甲砜霉素(1)和氟苯尼考(2)皆是β-氨基醇类广谱抗生素,对革兰氏阴性和阳性菌都有效。它们的结构特征是分子中含有两个手性中心的邻氨基醇片段,其中2是1的3'-氟代产物。由于它们高效抗菌活性和特殊化学结构,吸引了许多合成化学家的兴趣。 本论文以1和2的工业不对称合成为研究目标,分别以不对称氮杂环丙烷化反应和Sharpless不对称双羟基化反应为两种关键手性技术,探索了两条1和2的不对称合成新途径。主要内容如下: 第一章扼要综述了1和2自开发以来的合成研究进展。针对目前工业合成中所采用以对甲砜基苯甲醛为原料的化学拆分途径,我们明确了以不对称氮杂环丙烷化反应和Sharpless不对称双羟基化反应为关键步骤的1和2不对称合成研究。 第二章以对甲砜基苯甲醛为起始原料,开发了一条以不对称氮杂环丙烷化反应为关键反应的1和2不对称合成新路线。以(R)-VANOL与硼酸三苯酯原位形成的手性Lewis酸催化剂高效地催化亚胺9与重氮乙酸乙酯的不对称氮杂环丙烷化反应,关键手性合成砌块(2S,3S)_-吖啶酯8的化学收率高达93%,光学纯度为85%(经Hexane/DCM重结晶ee值99%)。采用对甲苯磺酸将由LiBH4高化学选择性地还原8而获得的(2S,3S)-吖啶醇12进行立体专一开环获得(1R,2R)-氨基丙二醇40,继而经脱保护及酰胺化即得1,以对甲砜基苯甲醛计算,1的总收率为47%。利用氟代试剂DAST将12进行高化学选择性的Middleton氟代反应,以93%的化学收率获得(2S,3S)-氟代吖啶13,续行立体专一开环、脱保护及酰胺化三步程序即得2,以对甲砜基苯甲醛计算,2的总收率为46%。采用X射线单晶衍射和NOESY实验对8的绝对立体构型进行了表征。 第三章以对甲砜基苯甲醛为起始原料,探索了另一条以Sharpless不对称双羟基化反应为关键反应的1和2不对称合成新途径。对甲砜基肉桂酸乙酯(68)在经典的Sharpless不对称双羟基化反应条件下进行双羟基化反应,关键手性合成砌块(2R,3S)-二羟基羧酸酯67的化学收率为95%,对映选择性高达98.7%ee。用对硝基苯磺酰氯使67的α-羟基进行区域选择性地磺酰化反应,获得相应的(2R,3S)-磺酸酯70,续行叠氮化、还原和酰胺化三步得(2S,3S)-酰胺72。72经嗯唑啉环化和化学选择性还原获得(4S,5R)-噁唑啉醇65。65通过开环、脱保护和酰胺化三步即得1,以对甲砜基苯甲醛计算,1的总收率为27%。65经过Ishikawa试剂氟代、开环、还原脱保护和酰胺化四步反应可得2,以对甲砜基苯甲醛计算,2的总收率为23%。采用X射线单晶衍射实验对70的绝对构型进行了表征,NOESY实验分别确定了73和80立体构型。


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