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双功能手性方酰胺催化剂促进的不对称硫代Michael加成反应研究

戴乐  
【摘要】:手性含硫有机化合物在不对称有机合成方法学以及药物化学的研究中具有广泛的应用。通过硫亲核试剂与Michael受体的不对称加成是一类重要的形成碳-硫键的有机合成反应,也是制备含硫手性化合物非常直接而有效的途径之一近十几年,不对称有机催化逐渐成为不对称催化中新兴的,并且充满的研究方向。本论文围绕有机分子催化的不对称硫代Michael加成反应展开研究,主要分为以下五个部分: 第一部分从过渡金属催化和小分子催化两个方面对不对称硫代Michael加成反应的研究进展进行简单综述。 第二部分对手性氢键有机催化剂的研究历史进行简单介绍。以奎宁分子作为手性骨架,开发出若干双功能方酰胺催化剂。通过X射线单晶衍射确证了典型催化剂的立体构型和分子堆积方式。首次发现了该方酰胺催化剂在溶液中形成凝胶的性质。 第三部分对手性方酰胺双氢键催化剂催化的硫醇与查尔酮的不对称Michael加成反应进行研究。结果表明,β-N上为3,5-二(三氟甲基)苯基取代的催化剂对于各种取代的查尔酮底物均表现出极好的反应活性和对映选择性。为开发不对称合成白三烯受体拮抗剂(LTRA)孟鲁斯特(montelukast)提供了一条值得尝试的新路线。 实现了手性方酰胺催化剂催化的硫醇与α,β-不饱和酰亚胺类衍生物的高对映选择性Michael加成反应。该反应条件温和,收率几乎定量,产物对映选择性高,对于脂肪硫醇和芳香硫酚以及各种取代的α,β-不饱和酰亚胺均表现出极好的底物适应性。光学纯的硫代Michael加成产物经过进一步官能团可以得到各种重要手性合成砌块β-巯基/砜基羧酸衍生物。 论文第四部分探索利用手性方酰胺催化剂催化的硫醇与α-烷基取代的丙烯酸衍生物的不对称反应。结果表明,该催化体系对α-苄基以及甲基取代的丙烯酸衍生物的加成反应,可以取得很好的对映选择性(82~92% ee)。加成产物经保护基脱除可方便获得手性β-硫代a-烷基丙酸,此手性砌块可应用于非肽类血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂卡托普利(captopril)和中性内肽酶(NEP)抑制剂伊卡多曲(ecadotril)的合成。


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