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HIV感染中髓样树突状细胞数量减少的机制及功能改变研究

陈军  
【摘要】:自1983年首次发现HIV以来,HIV/AIDS已成为严重危害人类健康的传染病。免疫反应对HIV感染后的发病及预后均有重要影响。髓样树突状细胞(mDC)作为专职的抗原递呈细胞,是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。HIV感染者中mDC的变化直接影响着免疫反应的质与量。目前已有多位学者报道HIV感染者外周血中mDC数量减少,但是发生机制不明确;同时,HIV感染中mDC的功能变化尚不清楚,为进一步明确HIV感染中mDC数量减少的机制以及mDC的功能变化,我们进行了以下两部分研究。 第一部分:正如其他学者之前报道的HIV感染中mDC数量减少一样,本文也发现了同样现象。但是mDC数量减少的机制尚不明确,有待进一步阐明。我们就此进行了研究。本部分研究选取了14例HIV感染者及10例健康志愿者,采集并分离外周血单个核细胞。我们通过流式细胞术检测mDC中凋亡通路的上游关键酶——活化的caspase8和caspase9的表达并对比两组的差异。我们也检测了死亡受体FAS、DR4、DR5和死亡配体FAS L、TRAIL以及归巢受体CCR7在各组细胞中表达。我们观察到HIV感染者外周血mDC数量显著低于健康人,而CCR7在mDC中的表达则显著高于健康人。我们发现相比健康人,HIV感染者外周血中表达活化的caspase8和caspase9的mDC的比例均显著增加。HIV感染者中mDC数量与表达活化的caspase8的mDC比例呈负相关,而与表达活化的caspase9的mDC比例无显著相关性。同时,HIV感染者外周血表达活化的caspase8和caspase9的CD4T淋巴细胞、CD8T淋巴细胞和B淋巴细胞比例也均显著高于健康人。HIV感染者表面表达死亡配体FASL的mDC、CD4T淋巴细胞、CD8T淋巴细胞以及B淋巴细胞的比例均显著高于健康人,而表达DR4、DR5以及TRAIL的细胞比例无显著变化。另外,我们用免疫磁珠分离了14例健康志愿者的mDC,并用HIV-1Bal株感染mDC。我们发现经与HIV共培养后,mDC中活化的caspase8和caspase9的表达显著上调,而死亡受体和配体表达无显著变化。我们的实验证明细胞凋亡是导致HIV感染者外周血mDC减少的重要原因。HIV感染中的mDC凋亡同时涉及到细胞内凋亡途径和细胞外凋亡途径,而其中细胞外凋亡途径的活化更是直接影响到mDC数量。我们的实验也提示mDC迁移至淋巴结是致HIV感染者外周血mDC数量减少的原因之一 第二部分:mDC诱导过弱的免疫反应将无法控制HIV复制,而过强的免疫反应将导致全身免疫激活。HIV感染后mDC功能改变目前尚有争论。另外HIV刺激的pDC通过IDO使幼稚性T淋巴细胞向Treg分化,从而破坏Th17/Treg平衡。而IDO在mDC中表达最多,但mDC对Th17/Treg分化中的影响却不清楚。为了明确HIV感染后mDC诱导免疫反应的变化以及mDC对Th17/Treg的影响,我们进行了第二部分的研究。我们研究了HIV刺激对mDC诱导幼稚性T淋巴细胞增殖和分化方向的影响。我们用磁珠法分离了10例健康人mDC,并用HIV-1Bal共培养刺激。之后我们将用免疫磁珠分离的同种异体的幼稚性T淋巴细胞加入到mDC中进行混合淋巴细胞反应。共培养5天后,我们观察幼稚性T淋巴细胞的增殖情况以及Th17细胞和Treg细胞的分化结果。我们发现经HIV组幼稚性T淋巴细胞增殖比例明显高于对照组,但活化的CD8T淋巴细胞比例与对照组无显著差异。而HIV组与对照组见的Th17细胞、Treg细胞以及Th17/Treg比例均无显著变化。我们的实验显示HIV刺激后的mDC诱导幼稚性T淋巴细胞增殖功能增强,提示它可能参与HIV所致的全身免疫激活。同时,我们未发现HIV刺激的mDC对Th17/Treg平衡的影响。


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