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小儿急性低氧性呼吸衰竭治疗策略前瞻性多中心临床流行病学研究

朱燕凤  
【摘要】:背景 小儿急性低氧性呼吸衰竭(AHRF)是儿童重症监护室(PICU)病儿常见的住院及病死原因,多演变为急性呼吸窘迫综合征(ARDS),是PICU中最为棘手的危重症之一。国外小儿ARDS在PICU的患病率在0.7-4.2%左右,病死率在20-75%左右,国内PICU中ARDS发病率1.44-2.7%、病死率46.4-60.3%,AHRF发病率4%、病死率41.8%。以往AHRF多由于呼吸道细菌感染形成肺炎,缺乏有效呼吸支持演变而成。由于二十多年来逐渐开始在省市级医院普及呼吸机为中心的呼吸支持与危重监护技术应用,可以使大量致死性病例得以存活。但是近年来各种病毒性呼吸系统感染,如手足口病及甲型H1N1,其突发性的流行以及相对复杂的肺及肺外脏器损害为特征的AHRF病例及其高致死性比例,对普及以呼吸机为中心的呼吸支持与危重监护技术提出新挑战。 上世纪90年代围绕呼吸机治疗成人ARDS,提出了肺保护性通气策略的概念,包括小潮气量通气、允许性高碳酸血症、俯卧位通气、开放肺技术及高频通气等。小潮气量通气的目的在于防止由于肺泡的过度膨胀及肺泡内压力过高造成的呼吸机相关性肺损伤,并能够相对减弱机械牵张带来肺促炎症介质合成释放导致的炎症性损害。目前,由美国ARDS协作网完成的小潮气量通气随机对照研究,是唯一明确能降低病人死亡率的策略,小潮气量通气策略(容量控制模式下潮气量6ml/kg、平台压小于30cmH2O)可将ARDS病人的死亡率从38.9%(对照组12ml/kg)降到31%。该研究为小潮气量肺保护性通气策略在成人ARDS呼吸支持治疗中的有效性和安全提供了有力的证据。但小潮气量通气策略在临床常规治疗中的效果尚不及临床对照研究报道那么显著,而且缺乏在小儿ARDS病例中的比较研究报道。按体表面积小儿的潮气量较成人相对较小:2月-1岁(120ml/m2),1-3岁(144ml/m2),成人(294ml/m2)。小潮气量机械通气在实际操作中小儿与成人在通气模式、潮气量的等参数应该是不完全相同的,其是否普遍的适用于儿科仍有疑问。目前国内外尚未有儿科肺保护性通气策略多中心随机对照研究的数据。国内2004年起本实验室组织开展了全国性小儿ARDS前瞻性临床流行病学研究,纳入病例中位年龄2.0岁,小于6岁者63.8%(69/105),机械通气病人86.6%采用压力控制模式通气,纳入后1-3天所测得Vte10.4±5.4ml/kg.2006-2007年本实验室再组织全国26家PICU参与的小儿AHRF多中心研究中,纳入病例中位年龄11个月,AHRF病死率降为41.8%,ARDS病死率降为约46.4%,压力控制模式是主要的通气模式占93%,纳入后1-3天所测得Vte8.8ml/kg(8.0-12),小于6岁小儿占所有收治AHRF的80%以上。此外,该研究也发现纳入初期1-7天的液体负平衡与存活有关联。为此,我们于2008年设计了专门针对该年龄层小儿(29天≤年龄6岁)限制潮气量和控制液体平衡的机械通气治疗AHRF前瞻性、多中心非对照性临床干预研究。 目的 评估小潮气量肺保护性通气策略治疗小儿低氧性呼吸衰竭的疗效及安全性。了解继2次AHRF的多中心研究后,小儿AHFR在我国PICU中的发生率、原发病、病死率、死亡风险因素及疾病负担等情况有无改变。了解和评估各协作单位在AHRF治疗中对小潮气量肺保护性通气和液体控制策略的实施情况,进一步提高协作单位对多中心研究的方案执行依从性及质量控制能力,为将来开展高标准的小儿多中心随机对照的肺保护性通气策略干预研究奠定基础。 方法 本研究为带有干预性质的非对照的前瞻性多中心临床流行病学研究。在原有小儿AHRF协作组的基础上,共有全国24家单位的PICU参加。参加单位按所在省、市2009年全国人均GDP及全国城镇居民人均可支配收入作了排名,前11家作为经济发达地区医院,其余13家为欠发达地区医院。另外,24家单位中有12家为大学医院。研究时间从2009年1月1日至2009年12月31日(各家医院均为12个月),对所有入住PICU、重点人群(29天≤年龄6岁)进行病例筛查并对其中的AHRF病人进行前瞻性的调查。PICU危重病儿收治数按国内小儿危重病例评分及美国PICU入出院指南进行筛选后确定,作为计算小儿AHRF发生率的基数。AHRF的诊断标准:急性起病(≤2周),PaO2≤50mmHg或PaO2/FiO2≤250mmHg,气管插管机械通气(Fi02≥30%、PEEP≥2cmH2O方能维持PaO2≥60mmHg或经皮脉冲血氧饱和度(SpO2)≥90%)12小时以上,且通气12小后仍存在呼吸衰竭,PaO2/FiO2≤250mmHg。ALI/ARDS按1994年北美-欧洲(AECC)议定标准进行诊断,其中包括:1)急性起病(≤2周);2)PaO2/FiO2≤300mmHg(ALI)或PaO2/FiO2≤200mmHg (ARDS);3)胸片示两肺渗出影;4)无左心房高压的临床证据(肺动脉楔压≤18mmHg或用床旁彩超诊断)。 AHRF患儿入选后,每天收集一次数据。数据包括:人口学特征、呼吸机参数、血气、肺力学及血流动力学指标、病人预后和疾病负担等。数据记录到纳入后28天、出院或病死,以先发生者为准。各单位每个月上报PICU收治病人的总体数据。由复旦大学附属儿科医院小儿呼吸与危重病实验室为调查协调中心,负责管理调查工作和数据质量的监控。所有资料应用统计软件SPSS13.0进行统计分析。计量资料中连续变量呈正态分布者表示为x(SD),均数比较采用单因素方差分析;偏态分布者表示为中位数(P25-P75),均数比较采用秩和检验分析。对死亡风险因素进行归入二元logistic回归模型进行逐步回归分析,结果用比值比(OR)及95%可信限(CI)来表示。 结果 1全年24家PICU共收治病人15,462例,其中危重病例12,176例(78.7%),机械通气病例数3,689(30.3%),总病死1,244例(包括放弃出院3天内死亡546例),全年PICU平均病死率10.2%,另有放弃治疗出院1,786例(14.7%)。实际纳入AHRF病人401例,所有的病例都进行了机械通气治疗。符合ALI的诊断标准396例(98.75%),ALI病人中有320例(80.8%)符合ARDS诊断标准。纳入后又有28例ALI病例最后发展为ARDS,最后诊断ARDS病例348例,AHRF.ALI及ARDS病例数占PICU危重病例总数的比例分别为3.29%、3.25%、2.86%。 2AHRF病例中,汉族占绝大部分98.75%,男女之比为2.1:1。中位年龄0.8岁(0.2-2.3)。小于1岁者(未过第1个生日)占53.9%(216例),小于2岁者占70.6%(283例)。AHRF纳入病例数及与PICU危重病例的比例在12个月中分布冬春多于夏秋。 3AHRF以肺内疾病原发者占97.5%,肺炎95.0%,脓毒症143例35.6%(其中肺炎同时符合脓毒症标准的有141例占35.2%)。甲型H1N1流感共9例,死亡2例;麻疹合并肺炎5例,死亡2例;手足口病5例,死亡3例 4AHRF病儿总住院病死率30.2%(121/401),纳入后90天总计死亡124例,90天病死率30.9%(124/401),与住院病死率基本相同,低于2006年国内小儿AHRF多中心研究AHRF病死率41.8%(P0.001)。 5AHRF病死病人纳入后中位生存时间6.6天(P25-P753.4-12.2),纳入28天平均无机械通气日(VDF)为13.6天,中位值18.7(0-23.0)。存活组VFD中位值21.8天(17.8-23.7),长于死亡组0天(0-0)。 6AHRF死亡病例中脓毒症组纳入后生存中位时间是8.5天(4.8-13.2)多于非脓毒症组5.0天(2.5-11.4)(P=0.038),脓毒症组的通气时间为8.8天(5.1-14.1)明显长于非脓毒症组5.2天(2.9-9.0),(P=0.005),两组各自死亡病例生存时间和通气时间非常接近,机械通气可延长脓毒症病例的生存时间,但不能改善预后。 7AHRF的首要病死原因是原发病(56.1%,69/23),其次是MODS(18.7%,23/123)及呼吸衰竭(15.4%,19/123)。其它为脑死亡(4.1%,5/123),经济原因(4.1%,5/123),其他(脑出血1、肺出血1)(1.6%,2/123)。 8AHRF病人中位PICU住院日11.0天(7.0-17.5),AHRF病人中位费用22,452元,日中位费用1,896元/天,是PICU平均水平的2倍左右;存活的AHRF病人住PICU时间要明显长于病死者,但日均费用则明显要低于病死病人。AHRF病人的中位PICU费用超过1个城镇居民1年的全部可支配收入、1个农村居民4年的收入。 9AHRF401例病例行机械通气治疗的过程中,压力控制模式是主要的通气模式,有90.0%,中位通气时间6.0天(0.6-47.6天)。纳入后7天Pa02呈上升趋势,FiO2则呈逐渐下降趋势,但到了40%后就基本不再下降;PIP一直在20cmH20左右;PEEP随时间的变化不大,同时MAP一直保持在较低的水平;Vte均在7.6ml/kg左右;OI(氧合指数)逐渐降低;呼吸系统动态顺应性纳入时低于0.5,予通气治疗后逐渐好转上升。FiO2纳入第1-7天生存组均低于死亡组,;PEEP生存组低于死亡组,但只有纳入第4、6天有差异;MAP生存组低于死亡组;OI生存组低于死亡组;P/F生存组高于死亡组;Pa02除纳入时生存组略低于死亡组,纳入第1-7天均高于死亡组;PaCO2除纳入时生存组略高于死亡组,纳入第1-7天均低于死亡组,Vte、PIP、MV、Crs纳入7天生存组与死亡组无显著差异。年龄1y组的Vte在纳入后的前7天都高于≥1y组,在年龄小于1岁(肺损伤偏轻)的AHRF病例VDF14天的发生率随着Vte水平的升高逐渐降低。 10AHRF纳入后前3天的液体入量中位值为121ml.kg-1.d-1(90-162),前7天128ml.kg-1.d-1(96-172);而前3天及7天平衡量的中位值分别为31ml.kg-1. d-1(9-75)及33ml.kg-1.d-1(12-74)。病死与存活病人的液体出、入量均无明显差别,除纳入后第6天死亡组中位平衡量略高于存活组,其他纳入点均低于存活组,且在纳入第7天及纳入后前7天差异均有统计学意义。 11在AHRF死亡风险单因素分析中P值小于0.1的参数中有年龄1岁、合并先心、纳入时心血管系统、肾脏、肝脏、有2个以上肺外脏器功能障碍、PRISMIII、LIS、Crs0.5ml.kg-1.cmH2O-1OI和P/F共12个指标,纳入二元Logistic模型中进行逐步回归分析,年龄(1岁)合并心血管系统功能障碍、PEEP升高、Pa02降低会增加AHRF死亡风险。单因素分析P值小于0.1的参数中VFD14d的相关因素在二元Logistic分析后,最终结果是PRISMⅢ评分升高、Pa02降低、PEEP升高、PIP降低及年龄(1岁)合并心血管系统功能障碍会增加VFD14d发生率。 12ARDS的原发病、12个月的发生病例分布及呼吸支持及液体控制治疗等情况基本同AHRF。最终二元Logistic回归分析结果:MV降低、PEEP升高、Pa02降低及心血管系统功能障碍会增加ARDS的死亡风险;Crs0.5ml.kg-1cmH20-1的发生增多、Pa02降低、PEEP升高、PIP降低及年龄(1岁)同时合并心血管系统功能障碍会增加VFD14d发生率。 13各PICU危重病例比例中位值86.3%(63.3%-91.2%),低于50%的共有3家。总体上看AHRF及ARDS病例占PICU危重病例比例与AHRF及ARDS病例占机械通气病例比例中位值趋势很相近,各单位相差比较大。发达地区医院的AHRF发生率低于欠发达地区,放弃率及病死率都无统计学意义;但相对的疾病负担反而要轻一些。 14AHRF、ARDS发生率大学医院较非大学医院要低,两组病死率无统计学意义,但纳入病例危LIS、OI要高一些、PaO2/FiO2比值则相对要低,放弃率及住PICU天数较非大学医院少。从具体的呼吸参数来看,大学医院病人Vte高于非大学医院(纳入前4天都有统计学差异),应用的PEEP、PIP及MAP等通气压力也较非大学医院略高。在液体管理方面大学医院入量和平衡量较非大学医院小,液体控制做得较好。 15各协作单位Vte平均水平:6ml/kg (2家)、6-8ml/kg(13家)、8-10ml/kg(7家)、10ml/kg(1家)4组,不同Vte水平医院的AHRF病例的病死率随Vte水平的升高而逐渐降低,但无统计学差异P=0.155;不同Vte水平医院VDF14天的发生率随着Vte水平的升高逐渐降低,有统计学差异P=0.045。 结论 1.本次研究29天≤年龄6岁AHRF在我国PICU内的发生率与2006年的水平相当,但AHRF及ARDS的病死率已有明显的下降。此年龄段的疾病谱较大于6岁年龄段的单纯,更适合进行小潮气量通气的研究。Pa02、PEEP是影响AHRF及ARDS预后的非常重要的呼吸参数。 2.在年龄小于1岁(肺损伤偏轻)的AHRF病例VDF14天的发生率随着Vte水平的升高逐渐降低。控制潮气量对AHRF病例的结局影响不大,但可能改善AHRF的病程。 3. AHRF死亡病例中脓毒症组生存中位时间及通气中位时间均明显多于非脓毒症组,提示机械通气可延长脓毒症病例的生存时间,但不能改善预后。 4.参加本研究的24家单位Vte总体水平在小潮气量通气策略范围内,就各单位Vte水平而言还是有差异的,有13家(54%)单位符合此范围。 5. AHRF及ARDS在发达地区医院与欠发达地区比较,放弃率及病死率都无统计学差异,总医疗费用相差不明显,但相对的疾病负担要轻一些。 6.大学医院较非大学医院在AHRF、ARDS病死率无统计学显著差异,但纳入病例危重程度较高,放弃率及住PICU天数较少。在呼吸机治疗及液体管理方面大学医院比非大学医院做得好。


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