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端粒的遗传学分析及其与肺癌的相关性研究

曹岚  
【摘要】:第一部分 中国汉族人群全基因组关联分析在基因TERT上发现与平均端粒长度相关的一个遗传位点白细胞端粒长度(leukocyte telomere length, LTL)是衰老和一些年龄相关疾病的预测因子。端粒长度对于决定端粒功能十分重要,它的调节异常将导致细胞死亡、细胞衰老或不正常的细胞增殖。对于人类,白细胞端粒长度随着年龄增长而不断缩短,而且不断有研究显示白细胞端粒长度在年龄相关疾病中相对较短,例如阿尔兹海默病和血管性痴呆。很多遗传和非遗传因素被认为对白细胞端粒长度有影响。迄今为止,已经有超过六项白细胞端粒长度的全基因组关联研究(genome-wide association studies, GWAS)。在这些研究发现的位点中,只有TERC基因在其他独立人群中得到了验证。目前发表的GWAS研究大多是在欧洲裔人群中进行的,在中国人群中尚无GWAS研究报道。我们在2632例中国人群中进行了全基因组关联研究,并在3917个个体中进行了两阶段的验证。为了进一步验证我们的研究结果,我们得到了一个696个个体的欧洲裔人群样本结果。我们发现了两个与白细胞端粒长度相关的遗传变异,分别位于染色体5p15.33的端粒酶逆转录酶内(TERT; rs2736100, P=1.93×10-5)以及染色体12q13.13角蛋白80附近(KRT80;rs17653722, P=6.96×10-6)。SNP rs2736100位于TERT基因的第二个内含子上,TERT编码端粒酶逆转录酶而且在保护端粒完整性上起到重要作用。在12q13.13上,rs 17653722位于KRT80下游2kb,编码keratin 80。在中国人群中,rs2736100C的每个C等位基因和rs17653722的T等位基因分别与0.026T/S以及0.059T/S的较长端粒长度相关,相当于约3年和7年的平均端粒耗损。我们的发现为端粒调控机制,甚至是年龄相关疾病的发病机理提供了新的见解。第二部分 两个中国人群中四个SNPs与白细胞端粒长度的关联分析白细胞端粒长度(LTL)是衰老和一些与年龄相关疾病的预测因子。最近,四个SNPsCD1因上的SNP rs2630578、染色体18q12.2上的SNPs rs2162440和rs7235755,以及0BFC1基因上的SNP rs4387287被报道与人类白细胞端粒长度相关。种族在遗传分析中扮演了一个很重要的角色。迄今为止,在亚洲人群中除了我们之前报道的一个中国人群中TERC基因附近的遗传变异与白细胞端粒长度相关以外没有与这些最近发现的遗传变异有关的数据。在本次研究中,我们试图研究在两个中国人群中四个SNPs(rs2630578,rs2162440, rs7235755和rs3850673(rs4387287与rs3850673强连锁不平衡:D'=1.0, LOD=9.77, r2=0.898))与白细胞端粒长度的相关性。群体1和群体2是为2型糖尿病的病例对照研究从上海招募来的。群体1包括4016个年龄在18岁到96岁之间的个体。群体2包括2533个年龄在20岁到106岁之间的个体。白细胞端粒长度使用定量PCR进行测量。正如预期的一样,白细胞端粒长度随着年龄增长而缩短(r2=0.055, P2.2×10-16; r2=0.051, P2.2×10-16)。群体1端粒长度每年减少0.008T/S (r2=0.055, P10-16),群体2每年平均减少0.006T/S (r2=0.051, P10-16)。我们对所有SNPs进行了基因分型,两个群体中所有SNPs均符合Hardy-Weinberg平衡。我们在调整了年龄、性别和糖尿病状态之后没有发现白细胞端粒长度与BICD1、18q12.2或OBFC1上的4个SNPs之间存在相关性。我们的研究结果表明,这些SNPs在中国人群中对白细胞端粒长度没有类似的作用。第三部分 外周血白细胞端粒长度和肺癌的风险:一个中国人群的病例对照研究端粒是位于染色体末端的核蛋白复合物。端粒功能异常在肿瘤发生过程中是一个重要的事件。已有研究显示外周血白细胞端粒长度与肺癌风险相关,但是这种关系存在争议。有研究发现短的端粒对于肺鳞状细胞癌的作用比对肺腺癌的作用更大,这提示端粒长度和肺癌风险的相关性存在组织学特异性。在本研究中,我们在中国人群中分析了端粒长度和肺腺癌(肺癌的一个主要组织学类型)的相关性。我们在肺腺癌病例对照研究的个体中测量了相对端粒长度。白细胞端粒长度和肺腺癌的相关性是用Logistic回归模型分析的,同时调整了年龄、性别和吸烟状态。我们将端粒长度的中位数设为长端粒和短端粒的截点,具有长端粒的个体相比短端粒的个体具有显著增加的肺癌风险(aOR,5.57[95% CI,3.62-8.78]; P0.001)。我们在中国人群中发现长的端粒与肺腺癌风险增加相关。我们的研究进一步支持了端粒异常的肺癌发生过程中的作用,并且为组织学类型在端粒长度和肺癌风险关系中的作用提供了证据。


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