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孕期束缚应激以及西酞普兰干预对子代大鼠下丘脑—垂体—肾上腺轴功能的影响

徐理  
【摘要】:[背景]:怀孕期间的各种负性生活事件的应激能够导致孕妇发生焦虑/抑郁,既往研究发现孕妇的焦虑/抑郁情绪能够干扰胎儿正常的发育过程,并可能影响到子代日后的身心健康。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是临床上常用的治疗抑郁和焦虑症状的药物,孕期使用SSRIs对孕妇焦虑/抑郁症状进行治疗也会对子代中枢神经系统发育产生影响。很多临床以及动物研究均证实这些孕期因素能够扰乱子代下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的正常功能,并导致子代出现行为异常。但是既往的动物研究缺陷是未在孕期应激模型上施加药物干预观察子代的行为以及HPA轴功能的变化。海马的糖皮质激素受体是HPA轴重要的调节因素之一,对HPA轴起负反馈调节的作用,孕期应激以及SSRIs药物是否对子代中枢糖皮质激素受体的表达造成影响尚未知。而早期的负性生活事件也可以通过表观遗传学机制来影响HPA轴相关基因的表达,但是孕期应激等因素是否也通过表观遗传机制影响子代HPA轴相关基因的表达也不明确。因此有必要结合孕期应激模型来研究孕期SSRIs暴露对子代行为学和HPA轴功能的影响。[目的]:观察孕期束缚应激以及西酞普兰干预对子代HPA轴和焦虑行为的影响,探索可能的机制。[方法]:本研究利用孕期束缚应激模型大鼠作为研究对象,观察应激本身,以及合并SSRIs药物西酞普兰干预后对子代HPA轴在急性应激时反应敏感性的影响,并从表观遗传学角度探索可能的机制。成年SD孕鼠随机分为4组:(1)单纯孕期束缚应激组;(2)孕期束缚应激合并西酞普兰(10mg/Kg/day)干预组;(3)单纯西酞普兰(10mg/Kg/day)处理组和(4)正常对照组。各组青春期雌雄性子代用于本研究。我们采用了旷场实验、高架十字迷宫实验等行为学技术研究各组子代的焦虑样行为,酶联免疫吸附和实时荧光定量聚合酶链式反应技术研究各组子代HPA轴在急性应激时的反应敏感性(外周血皮质酮和下丘脑CRH mRNA水平在急性应激前后的变化)以及糖皮质激素受体基因NR3C1 mRNA在海马的表达。采用亚硫酸盐法测序技术研究促皮质素释放激素(CRH)基因启动子区甲基化程度。[结果]:孕期束缚应激导致子代大鼠青春期焦虑样行为增加,孕期西酞普兰干预能逆转孕期束缚应激导致的焦虑样行为。孕期束缚应激导致子代大鼠HPA轴在急性应激时反应亢进,孕期西酞普兰处理则抑制子代HPA轴功能。孕期束缚应激下调子代海马NR3C1基因的表达,孕期西酞普兰处理上调NR3C1基因在子代海马的表达。孕期应激刺激导致子代下丘脑CRH基因启动子区去甲基化程度增高,孕期西酞普兰处理对子代下丘脑CRH基因启动子区甲基化程度没有影响。[结论]:孕期束缚应激能够导致子代CRH基因启动子区去甲基化程度增高,并下调海马NR3C1基因的表达,从而使子代HPA轴对急性应激的反应敏感性增加,进而导致子代青春期焦虑样行为学表现增多。而孕期SSRIs药物西酞普兰暴露则通过上调子代海马NR3C 1的表达来抑制子代HPA轴。


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