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PLZF和DACH1的异常表达影响非小细胞肺癌发生与发展的分子机制

王筱恬  
【摘要】:肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一,5年存活率小于15%,对人类健康和生命威胁极大。肺癌病因中除了吸烟是最重要的因素之外,细胞遗传物质的改变也是支气管上皮癌变的重要原因。遗传物质的改变主要涉及两大类与癌变相关的基因,某些癌基因的活化及抑癌基因的丢失或异常,它们与肺癌的发生、演变以及发展有密切关系。本研究选取了在肺癌中研究较少的两个抑癌基因—-PLZF和DACH1,探索它们与肺癌发生发展的关系。早幼粒细胞白血病锌指蛋白(Promyelocytic leukemia zinc finger protein, PLZF,又称ZBTB16)首次由上海血研所报道,由t(11;17)染色体易位后形成PLZF-RARa和RARa-PLZF融合基因造成早幼粒细胞白血病。PLZF是一个转录抑制因子,在造血细胞的生长分化、骨骼神经系统发育中起重要的调节作用。该基因的前期研究多集中在非实体瘤,近年来逐渐扩展到实体瘤中,而该基因在不同肿瘤中的具体作用存在差异。本研究首次在非小细胞肺癌样本中检测PLZF的表达并研究其功能。155对肺癌样本中PLZF mRNA在87.8%的样本中呈下调表达趋势(P0.0001),平均下降幅度达62.8%(95%CI=50.2%-75.3%),且与肺癌患者的性别相关(P=0.029)。免疫组化结果验证了肺癌组织中PLZF蛋白的下调表达(P=0.0013)。TUNEL检测结果发现肺癌样本中凋亡减弱,提示PLZF与细胞凋亡相关。通过硫化测序PCR (Bisulfite sequencing PCR, BSP)检测发现肺癌细胞中PLZF启动子区CpG岛呈高甲基化状态,去甲基化实验进一步证明PLZF的mRNA表达由启动子区CpG岛甲基化调控。甲基化特异性PCR (Methylation specific PCR, MSP)检测表明,PLZF启动子区在36.8%的肺癌样本存在CpG岛的甲基化。在肺癌细胞中,过表达PLZF可以抑制细胞增殖,使细胞周期S期内细胞减少,并诱导细胞凋亡。由此可见,PLZF的异常表达与肺癌的发生发展有密切关系。Dachshund (Dac)最初是在一种表型为极短腿的果蝇突变体中发现的。Dac基因在调节眼部、四肢、大脑和性腺发育中起关键的作用。DACH1基因是dac基因在脊椎动物中的类似物之一。研究发现,DACH1在激素敏感型肿瘤中发生表达异常,且该基因可以调控激素依赖性信号通路。本研究在非小细胞肺癌样本中检测DACH1的表达并研究其与TGF-P信号通路的关系。DACH1在74.8%的肺癌样本中下调表达,下调幅度达50.1%(95%CI=34.3%-65.5%)(P0.0001)。免疫组化结果提示DACH1的蛋白表达与肿瘤分类型相关(P=0.032)。对DACH1第一内含子上CpG岛的BSP检测并未发现甲基化信号。肺癌细胞中,随着外界TGF-β浓度的由低而高,DACH1的表达从上升转为下降。由此可见,DACH1的异常表达与肺癌的发生发展相关,而且可能受到TGF-β通路的调控。


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