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正常和子痫前期胎盘的DNA甲基化组学研究

相玉倩  
【摘要】:第1部分 孕早期母血和胎盘DNA甲基化谱分析揭示用于无创性产前诊断的胎儿DNA标志物利用DNA甲基化的差异区分母体外周血DNA和胎儿(胎盘)DNA是无创性产前诊断中具有应用前景的一种诊断方法。尽管目前研究已发现一些用于筛选胎儿DNA的基因位点,但由于位点相对较少,限制了其临床应用。因此迫切需要利用母胎之间的DNA甲基化差异,在全基因组水平寻找可用于无创性产前诊断的胎儿DNA标志物。在本研究中,我们使用甲基化DNA免疫共沉淀测序(methylated DNA immunoprecipitation sequencing, MeDIP-Seq)和Infinium HumanMethylation450 BeadChip(450K DNA甲基化芯片)平台分别对1例和10例孕早期(10-14孕周)孕妇的外周血DNA和胎盘组织DNA进行全基因组甲基化谱分析。使用MeDIP-Seq技术,我们在全基因组水平共筛选到37112个差异甲基化区域(不包含Y染色体);而使用450K DNA甲基化芯片平台,我们在全基因组水平共筛选到46182个差异甲基化位点。对比两个平台筛选到的差异甲基化区域或位点,结果显示2188个基因片段内的3759个差异甲基化位点在两种方法中同时检出。此外,本研究中筛选到的差异甲基化区域/位点包含了已报道的候选胎儿DNA标志物(如SERPINB5、RASSF1A、RAX、AGPAT3、C21orf25和HUNK等),而且在新的临床样本中对这两种高通量方法筛选到的差异甲基化区域/位点使用MassARRAYTM EpiTYPER DNA甲基化定量分析技术进行验证,验证结果与高通量筛选到得到的结果一致,这说明筛选结果的高准确性。在本研究中,我们通过两种方法筛选到的胎儿DNA标志物具有很大的临床应用潜力,它们不仅可以用于染色体非整倍性疾病和其它染色体疾病(比如猫叫综合症和22q11.2染色体微缺失疾病)的无创性产前诊断,而且这些潜在的胎儿DNA标志物也有可能用于胎盘功能紊乱性疾病(如子痫前期)的早期诊断。第2部分 子痫前期的致病机制研究子痫前期(pre-eclampsia, PE)是一种妊娠期特有的严重并发症,发生于妊娠中晚期、分娩期及产后早期,其典型的临床症状一般出现于妊娠20周后,表现为新发型高血压、蛋白尿及其它全身系统性的紊乱。子痫前期严重威胁母婴健康,是孕产妇死亡的首要原因。国内外学者针对子痫前期已开展了大量研究,但其病因和发病机制仍未完全阐明。研究提示,表观遗传修饰(如DNA甲基化)可通过调节相关基因表达,进而参与子痫前期疾病的发生。大量研究也指出胎盘在子痫前期疾病发生中发挥重要作用。因此,在全基因组水平分析子痫前期胎盘的DNA甲基化异常调控,不仅为子痫前期的致病机制研究提供新的研究角度,同时期望为子痫前期的早期诊断提供分子标记。在本研究中,我们使用Infinium HumanMethylation450 BeadChip (450K DNA甲基化芯片)对20例正常对照组胎盘组织和22例子痫前期胎盘组织进行DNA甲基化谱分析。结果显示,在全基因组水平具有显著甲基化差异的基因位点在子痫前期胎盘组织中全部呈现为低甲基化,这些差异基因显著富集于与癌症相关功能、细胞运动、组织器官损伤和生殖系统发育与功能异常等信号通路和基因作用网络。DNA整体甲基化水平分析表明子痫前期胎盘组织的整体DNA甲基化水平低于对照组,但无统计学差异。甲基化分析结果提示,子痫前期胎盘组织中DNA低甲基化可能存在整体效应,而不仅仅是基因位点特异性。使用Roche NimbleGen Expression 12 ×135K芯片对7例正常胎盘组织和5例子痫前期胎盘组织进行基因表达谱分析。结果显示,在子痫前期胎盘组织和对照组中存在162个显著差异表达的基因,其中80个基因在子痫前期胎盘中表达上调,82个基因表达下调;这些差异表达基因显著富集于癌症相关功能、细胞生长与增殖和组织发育等生物学功能。对表达谱筛选出的LEP和SH3PXD2A基因进行基因表达验证和DNA甲基化分析,结果显示LEP启动子区域的甲基化可以显著降低该基因的转录活性进从而影响基因表达;而位于SH3PXD2A基因体中的一个CpG岛,在子痫前期孕妇胎盘组织中呈高甲基化,可能参与该基因的表达上调。综合全基因组DNA甲基化谱和基因表达谱的实验和分析结果,该研究提示子痫前期作为一个多因素多系统的异质性疾病,妊娠早期过程中的细胞运动失调、细胞生长与增殖失调,引发组织、器官发育和功能损伤,是疾病发生过程中的一个核心因素。同时,该研究表明DNA甲基化可能通过影响关键基因的表达,在子痫前期疾病的发生过程中发挥重要作用。


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