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乐果毒性效应与M受体的研究

孙运光  
【摘要】: 乐果(dimethoate)是一种常用的中等毒性有机磷农药 (organophosphate pesticides),主要用作农业杀虫剂。由于其杀虫的高效性和环境低残留性,以及价格低廉,在我国得到广泛应用,是目前我国主要使用的有机磷农药。它的毒作用机制与其它有机磷农药一样,通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性,引起胆碱能神经功能亢进的表现。同时,胆碱能受体也受到影响,长期持续低剂量接触可以引起胆碱能受体与[3H]二苯羟乙酸奎宁酯([3H]quinuclidinyl benzilate, [3H]QNB)结合减少,即胆碱能受体的“负向调节”(down-regulation),这种现象是机体对胆碱能亢进的适应,即长期接触有机磷农药诱发的耐受现象。 本课题通过动物实验、人群研究和细胞培养的方法,系统研究了乐果毒性效应与M受体变化的关系,并通过对人外周血淋巴细胞的研究,探索将淋巴细胞M3基因表达应用于有机磷农药中毒生物监测的可能性。 急性乐果染毒,全血AChE和脑AChE活性受到抑制,呈一定的剂量-效应关系,50 mg/kg乐果使全血AChE的活性下降到至低水平,脑组织AChE活性改变同全血平行。因此急性有机磷染毒过程中,全血AChE活性可以反映脑组织AChE活性改变。 14天和28天低剂量乐果诱导染毒过程中,全血AChE活性下降至更低水平,随诱导染毒时间延长越明显,脑组织AChE活性随着诱导染毒时间越长,AChE活性却有一定程度的恢复。但是无论诱导时间长短,再次接触较高剂量的乐果后,全血和脑AChE活性均进一步下降,随激发剂量升高而下降,二者变化趋势一致。 急性接触乐果不但引起全血和脑组织乙酰胆碱酯酶的改变,而且对M1、M2受体的密度和亲和力都有影响,受体的密度随乐果接触剂量增加呈下降趋势,而亲和力呈上升趋势。 14天和28天诱导染毒均可以使动物产生对乐果毒性的耐受,耐受动物在此接触较高剂量乐果,虽然不表现出明显中毒症状,但是M受体密度和亲和力仍能发生改变。但低剂量乐果诱导时间延长,这种改变越不明显。 脑组织中M1受体密度的下降与其mRNA表达水平变化相一致,说明M1受体基因表达的下降是M1受体密度下降的可能机制。M2受体基因表达水平和其密度改变没有一致关系,提示M2受体基因调控和M1受体可能具有不同的机制,尚需进一步研究。 WP=7 14天诱导染毒的大鼠外周血淋巴细胞M3基因表达同脑组织中M1受体的基因表达变化趋势一致,而28天诱导染毒大鼠外周血M3基因的诱导表达可以反映脑组织中M1基因表达水平。 人群研究发现,接触乐果的工人外周血淋巴细胞M3基因诱导表达高于基础表达,而正常人群外周血淋巴细胞M3基因诱导表达是低于基础表达的。人外周血淋巴细胞M3基因的基础表达水平并不能反映是否接触乐果农药,而M3基因诱导表达可能可以反映机体累计接触。 通过对SK-N-SH细胞的研究,在急性接触乐果时,M受体的mRNA表达水平还没有发生改变。考虑到机体对乐果的代谢作用,以及体外和体内实验的区别,尚需要进一步研究乐果对细胞受体基因表达的影响。 本课题以乐果为有机磷农药的代表,系统研究有机磷的毒性效应和M受体、胆碱酯酶的关系,为丰富有机磷毒作用机制理论提供了实验基础,阐明了接触有机磷引起的M受体蛋白水平和基因水平的改变,并提出以外周血淋巴细胞M3受体基因表达作为有机磷毒性的生物标志物。


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