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抗凝涂层覆膜内支架防治PTA术后再狭窄的实验研究

李文涛  
【摘要】: 第一部分  低分子肝素抑制bFGF诱导犬动脉平滑肌细胞增殖 的体外实验研究 目的 明确低分子肝素对碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的犬动脉平滑肌细胞增殖有抑制作用。进一步探讨低分子肝素体外抑制作用的最佳有效浓度。 材料和方法 体外原代培养的犬动脉平滑肌细胞,应用下列实验方法进行研究:1.MTT法分别观察:有(无)生长刺激因子(bFGF)存在时,不同浓度的低分子肝素对平滑肌细胞增殖的抑制作用,得出最低有效浓度。 2.绘出不同培养条件下,低分子肝素对平滑肌细胞增殖的生长抑制曲线。 3.流式细胞法分析低分子肝素抑制平滑肌细胞增殖的作用机制。 4.透射电镜观察低分子肝素对VSMC超微结构的影响。 5.PCNA免疫组织化学法观察低分子肝素对bFGF诱导的平滑肌细胞增殖的抑制作用。 6.HE染色观察低分子肝素对bFGF诱导的平滑肌细胞增殖的抑制作用。 结果 体外实验发现: 1.低分子肝素可有效抑制体外培养的平滑肌细胞增殖,bFGF的存在使低分子肝素的最低有效抑制浓度大大提高。 2.不同培养条件下,低分子肝素对犬动脉平滑肌细胞生长的抑制曲线同样显示:一定浓度的低分子肝素可有效抑制平滑肌细胞的增殖。 3.流式细胞学检查发现:低分子肝素可将bFGF诱导分裂的平滑肌细胞的细胞周期阻滞于S期,而使其G2-M期细胞比例下降。 4.透射电镜发现:bFGF有较强的促平滑肌细胞增殖作用;低分子肝素可中和bFGF的促分裂作用,未发现低分子肝素作用下的平滑肌细胞有凋亡征象。 5.bFGF使得平滑肌细胞核PCNA染色阳性率明显增高,低分子肝素可中和bFGF的促增殖作用。 6.bFGF使平滑肌细胞呈增殖性改变,低分子肝素可有效抑制这种增殖。 WP=5 结论 1.低分子肝素对bFGF诱导的犬动脉平滑肌细胞增殖有明显的抑制作用;其作用机制可能是:竞争性地抑制了bFGF与平滑肌细胞膜上的其受体的结合,阻断了bFGF的丝裂原作用。 2.在有或无细胞因子存在的条件下,低分子肝素均可通过非凋亡途径导致血管平滑肌细胞死亡。 3.无bFGF增殖刺激因素时,低分子肝素有效抑制血管平滑肌细胞增殖的最小浓度为100antiXaU/ml;而抑制bFGF诱导的平滑肌细胞增殖则需1000antiXaU/ml。 4.血管靶部位持续维持有效的作用浓度是应用低分子肝素防治PTA术后再狭窄的关键。 关键词: 低分子肝素;血管平滑肌细胞;成纤维细胞生长因子;体外实验;犬 WP=6 第二部分  低分子肝素-聚乙丙交酯支架涂层的基础研究 目的 探索低分子肝素-聚乙丙交酯的支架涂层工艺;测量涂层体外降解的量化指标;体外观察涂层降解的形态变化。 材料和方法  1.自行合成的聚乙丙交酯以不同配比与低分子肝素混合,采用不同涂层工艺分别对定制的裸支架10枚、硅酮膜支架12枚进行低分子肝素-PLGA涂层。 2.称重法测量两种支架涂层的降解失重率,绘出失重率-时间曲线。 3.分光光度仪法测量涂层降解过程中低分子肝素释放浓度,绘出释放率-时间曲线。 4.扫描电镜观察涂层降解过程中的形态变化。 结果  1.采用混合涂层工艺制备的裸支架涂层平均质量为283μg,平均载药量为207.88μg; 夹层涂附工艺制备的硅酮膜支架涂层平均质量为501.83μg,平均载药量为305.25μg。 2.两种涂层均在降解20小时内失重明显;之后,失重率曲线趋于平缓。 3.两种涂层的药物释放形式相似,表现为:早期快,20小时后逐渐变慢,与涂层的失重过程相对应。 4.扫描电镜发现:涂层降解早期为表面药物的释放;材料降解由内部开始,表面形态相对稳定;降解使材料的附着力下降,但覆膜支架涂层的附着力好于裸支架涂层。 结论 1.可成功合成本研究所需PLGA,低分子肝素-PLGA涂层工艺成熟。 2.硅酮覆膜支架的涂层质量是裸支架涂层质量的1.77倍,载药量是裸支架的1.47倍。覆膜支架是较裸支架更好的载药平台。 3.低分子肝素-PLGA涂层体外降解可持续释药30天以上。 4.低分子肝素涂层的体内降解规律及防治再狭窄的效果需要体内实验进一步研究。 关键词: 低分子肝素;聚乙丙交酯;覆膜支架;药物释放涂层支架;体外实验 WP=7 第三部分 抗凝涂层支架防治再狭窄的动物实验研究 一、 犬髂动脉再狭窄模型的建立 目的 设计制作符合本课题实验要求的动物外周血管再狭窄模型;验证该模型的合理性。 材料和方法 成年杂种犬28条,全身麻醉下,经腹膜外显露双侧髂动脉上段。直视下,可吸收线部分结扎髂动脉。经骶正中动脉造影,控制结扎程度在30%左右。正常饲养2-3个月,模型血管行介入操作前,DSA血管造影记录模型血管通畅率和狭窄程度。对其中2条犬的4条模型血管行PTA术,2月后再造影观察再狭窄程度,并取病理观察其病理改变。 结果 实验动物因麻醉意外死亡1例;54条血管模型制作后即刻造影通畅率100%,模拟狭窄程度约为30%。介入操作前造影通畅率96.3%,通畅血管狭窄程度约为45%。PTA术后血管病理切片见明显内膜增厚,新生内膜平滑肌细胞增生。 结论 犬髂动


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