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海藻生物活性物质研究——1.天然海藻抗氧化剂—吲哚噁唑生物碱Martefragin A衍生物的合成及其生物活性研究 2.麻痹性贝毒之膝沟藻毒素Gonyautoxins的制备及其测定方法研究

缪宇平  
【摘要】: 海洋生物由于生存环境的多样性和特异性(高盐、高压、缺氧),可以为人类提供种类繁多、分子结构新颖、化学组成复杂、生物活性特异的海洋天然产物,从其中发现活性物质的几率为陆生生物的7倍。海洋药物的研究开发已成为世界各国在高技术领域竞争的又一热点。海藻是海洋生物中的一个重要家族,分为大型海藻和微细藻两大类。已从海藻中分离得到大量的天然活性物质,大多数具有抗肿瘤、抗真菌、抗炎、抗氧化等广泛的生物活性。本论文研究海藻生物活性物质,分为两个部分:第一部分为天然海藻抗氧化剂-吲哚噁唑生物碱Martefragin A衍生物的合成及其生物活性研究,以从大型海藻—脆红网藻中分离得到的具有吲哚噁唑结构的新型抗氧化剂Martefragin A为先导化合物,设计合成了一系列新型的吲哚噁唑生物碱,并对所合成的化合物进行多靶点的生物活性筛选;第二部分为麻痹性贝毒之膝沟藻毒素Gonyautoxins的制备及其测定方法研究,主要研究从微细藻—微小亚历山大藻中分离纯化膝沟藻毒素的方法,另外还对麻痹性贝毒的测定方法进行了初步探索。 第一部分研究的目的是寻找用于治疗和预防与氧自由基损伤有关的疾病,如肿瘤、衰老退行性疾病等的新型抗氧化剂先导化合物。海藻中的抗氧化活性物质主要有叶绿素衍生物、类胡萝卜素、酚类化合物、二十二碳五烯酸(EPA)衍生物及多糖等,具有吲哚噁唑结构的化合物极少发现。Martefragin A是目前发现的来自海洋的惟一的具有吲哚噁唑结构的新型抗氧化剂。而且,吲哚噁唑这个环系在天然产物中很少见,其合成方法和生物活性报道比较少。吲哚噁唑类化合物的合成与生物活性研究工作还没有人做过深入细致的研究。本文以合理构效关系和药物设计学原理,根据Martefragin A的抗氧化机理,在结构上保留了其吲哚噁唑结构,在侧链上加以若干改造,如缩短碳链或引入芳环,以延长其共轭体系,同时在芳环上引入不同的取代基,设计合成一系列新化合物。为了合成上述目标分子,本文以天然的2-甲基丁醇或丙二酸二乙酯为原料制备光学活性的4-甲基己酸和2-甲基丁酸,得到部分目标分子的侧链。以1,3-溴氯丙烷和丙二酸二乙酯为原料经过四步反应合成原料色胺。在此基础上,以色胺或易得的色氨酸为原料,与不同的羧酸缩合得到酰胺,最后通过苄位氧化和分子内环合生成吲哚噁唑衍生物,共合成目标分子26个,其中25个为新化合物。包括中间体共合成51个新化合物。这些化合物的结构均经过NMR、MS结构鉴定,其中有14个化合物经高分辨质谱确证。 本文自己建立了β-胡萝卜素-亚油酸和DPPH两个抗氧化活性筛选模型,在 此基础上对所合成的化合物进行了初步的体外抗氧化活性筛选。由于癌症、衰老 退行性疾病等都与体内的氧化应激水平密切相关,因此我们委托国家新药筛选中 心对本文合成化合物进行了初步体外抑制单胺氧化酶活性和P一388小鼠白血病 细胞株抗肿瘤活性筛选,并在这四个模型的筛选结果基础上研究所合成化合物的 生物活性。研究中发现叫噪嚷畔化合物丝,丝在p一胡萝卜素模型中活性(IC50 0.54,o.45nunol/ml)比阳性对照物BHA(ICS。o.84mmol/ml)强,在DpPH模型中的 活性(xes。2.58,3.86mxnol/ml)比维生素E(ICS。12.56mmol/ml)强,另外创门在单胺 氧化酶模型中表现出了一定的抑制单胺氧化酶活性(Ic500.18,0.19~ol/ml),在 P一388抗肿瘤模型中也表现出一定的抗肿瘤活性(浓度为1丫M时抑制率为70.8%, 64.2%),上述自由基清除活性与抗肿瘤、抑制单胺氧化酶活性间有一定的平行性, 有进一步深入研究的价值。我们的工作为寻找预防和治疗与氧自由基损伤有关的 疾病如肿瘤、衰老退行性疾病等的新型抗氧化剂先导化合物打下基础。 麻痹性贝毒(PSP)是特异性钠离子通道阻断剂,毒性强烈,微量即可造成 人类中毒死亡,而且没有解毒药。当它与钠离子通道结合后,将会使神经传导发 生困难,对人的中枢与周围神经系统产生麻痹作用。PSP具有增强麻醉效力、舒 张血管、抗心率失常、镇痛、解痉、止喘等作用,是良好的新药研究先导化合物。 PSP主要来源于有毒涡鞭毛藻,由于它结构复杂人工合成至今没有成功。而且, 由于涡鞭毛藻是微细藻,很难通过野外采集的办法大量得到。加入WTO后,麻 痹性贝毒的监测已列为国内食品安全监测的常规项目,急需各种毒素标准品。由 于国内这方面的研究很少,到目前为止尚未见到麻痹性贝毒制备方面的文献报 道。麻痹性贝毒标准品基本上依赖进口,而且很难获得,因为它毒性强烈可以作 为生化武器,在国际上属于管制品。论文第二部分研究麻痹性贝毒的制备方法, 一方面为国内毒素测定提供标准品,另一方面为以后的毒素结构改造做准备。研 究内容涉及毒藻的培养,毒素的分离纯化和测定工作。 本文通过人工培养微小亚力山大藻,取其酸酒精萃出物经凝胶色谱分离得到 麻痹性贝毒之膝沟藻毒素GTX一1,GTX一2,GTX一3,GTX一4的混合物,此混合物 再经两次离子交换色谱纯化在国内首次得到纯的GTX一4、GTX一1、GTX一3、 GTX一2。本文还用小鼠生物试验法和HPLC法检测麻痹性贝毒。在麻痹性贝毒的 快速测定方法探索过程中


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