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尼莫地平鼻腔给药的脑内递药特性研究

张奇志  
【摘要】: 尼莫地平(Nimodipine, NM)是第二代双氢吡啶类钙通道拮抗剂,能选择性扩张脑血管,增加脑血流量,临床上主要用于治疗缺血性脑血管疾患。近来研究表明,NM可改善老年人记忆衰退及预防老年性痴呆。NM口服有明显首过效应,体内生物利用度低,致使脑内浓度低且变异大,影响临床效果。改变NM的给药途径是提高其脑内浓度、增强治疗作用的一个选择。鼻腔给药是近年来研究得最多的给药途径之一,不仅具有药物吸收迅速,无首过效应,给药方便等优点,而且还具有向脑内递药的特性,因而有望提高NM的脑内药浓,增强对老年性痴呆的防治效果。本课题主要是考察NM鼻腔给药后大鼠体内的分布,以证实鼻腔给药可改善NM体内生物利用度,并且药物可经鼻粘膜直接转运入脑;探讨不同剂型对增加药物脑内转运量的影响,为开发有效的鼻用制剂奠定理论基础。 以大鼠为实验动物,首先建立了鼻腔给药的动物模型以及脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)、脑组织样本的采集方法。 建立了大鼠血浆、脑组织和CSF中NM浓度测定的HPLC法,3种体内样品的线性范围分别为20~1000ng/ml、25~3500ng/g和15~150ng/ml,最低检测浓度为15ng/ml,在低中高三个浓度水平的方法回收率为98.71~103.86%,天内精密度<6%,天间精密度<5%。血浆和脑组织样品中NM的萃取回收率均>80%。本法专一性好,符合生物样品分析要求,可用于NM血中和脑内药动学的研究。 以乙醇—PEG400—水(4∶3∶3)的混合溶剂配制NM溶液,分别经大鼠鼻腔、静注、灌胃给药,测定体内药浓变化。NM口服后血中绝对生物利用度仅为1.17%,鼻腔给药达67.22%。静注后各脑组织中药浓相近。鼻腔给药后嗅球中的药浓较其它脑组织高,AUC为静注的1.39倍,各脑组织与血浆AUC的比值均显著高于静注。这些结果均表明NM鼻腔给药后相对口服可提高其体内生物利用度,且一部分药物可经鼻腔直接转运入脑。 以Carbopol 934P作为亲水凝胶材料,制备了NM混悬型凝胶剂,通过溶解度研究、体外释放实验以及在体蟾蜍纤毛毒性试验,筛选出含MβCD的处方较佳,其外观均匀细腻,pH在6.5~7.5范围内,物理稳定,药物在凝胶基质中含量均匀,大鼠 体内吸收呈现一定的缓释作用。 选择两种非离子表面活性剂eremophor RH一40和L刁brasol制备o/W微乳,采用 滴定法绘制相图,结果IpM/Cremophor RH一40/ethanol/W ater,1944/Cremophor RH一40 /ethanol/W ater和Maisine/Labrasol瓜anscutol/W ater三种体系可成微乳,且在Klll=3:l 时微乳区面积大,增溶油量多。以此制备含药微乳,通过考察微乳的粒径分布,对 NM的增溶能力、鼻纤毛毒性以及大鼠体内吸收,筛选出1944微乳最佳,其平均粒 径为30.3巧.3nm,对NM的最大溶解达6.45mg/ml,无纤毛毒性,药一时曲线平稳。 以分子量5000的MePEG为起始剂,di一丙交醋为单体,经开环聚合成PLA一PEG 嵌段共聚物,采用相分离一透析法制备载NM的PLA一PEG纳米粒并进行质量考察。 纳米粒平均粒径为53.3lun,Zeta电位为一6.slmv,载药量和包封率分别为5.16%和 9.89%。以1%的蔗糖作支架剂,冻干后纳米粒的外观和再分散性均良好,体外释放 无突释现象。大鼠体内吸收较慢,可维持恒定血药浓度10h。 采用脑组织匀浆法考察大鼠鼻腔给予凝胶剂、微乳、纳米粒对NM脑内浓度的 影响,以AUCbrain/AUqlasm:和直接转运百分率作为评价指标,大脑作为评价部位进 行排序。结果纳米粒直接转运到脑的百分率最高,其次是凝胶剂和微乳,溶液剂最 差。此研究结果对于作用于脑部但又难以透过BBB的多肤、蛋白类药物尤其重要。 各制剂鼻腔给药后,脑部药浓分布大致如下:嗅球嗅区小脑大脑。由此可初步推 测NM鼻腔给药后的转运路径。 采用流量计测定法观察鼻腔、静注、灌胃给予NM溶液对正常麻醉犬脑血流动 力学的影响,应用MFLab功能学科实验软件包进行监测和数据分析。鼻.腔、静注给 药后脑血流明显增加,而灌胃变异大,给药前后无统计差异。3种途径给药后脑血流 平均增长率分别为28.0%,26.41%和8.49%。静注后起效最快(平均2.2min),鼻腔给 药后起效稍慢于静注(平均5.lmin),但平均作用持续时间最长。鼻腔给药有望成为静 注的替代途径。 制备载荧光标记物花的Pl公气一PEG纳米粒,采用荧光显微镜观察大鼠鼻腔给药后 纳米粒在鼻腔中的分布。结果显示:纳米粒主要以细胞吞噬作用穿过粘膜上皮,其 吸收非常迅速,给药后smin己出现在嗅球区。嗅粘膜荧光强度强于呼吸部粘膜。这 些结果表明纳米粒更易经嗅粘膜吸收,其在鼻腔中的转运途径为嗅上皮通路。


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