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乳腺癌血管、淋巴管生成与转移预后的研究

刘刚  
【摘要】: 远处转移是影响乳腺癌患者疗效和预后,导致死亡的主要因素。血道转移与淋巴道播散是乳腺癌最重要的两条转移途径,血管内皮细胞生长因子(VEGF)是最强的血管内皮细胞丝裂原,在乳腺癌的血管生成(angiogenesis)和远处转移等过程中起着重要的作用,新近发现的血管内皮细胞生长因子家族新成员VEGF-C是特异性的淋巴管内皮细胞生长因子,其受体为flt-4(VEGFR-3),与肿瘤的淋巴道转移和预后密切相关,有研究表明,乳腺癌存在新生淋巴管(lymphangiogenesis)现象。此外,有报道乳腺癌组织中可表达一些具有生长因子活性与趋化活性小分子多肽,即趋化因子(chemokine)家族成员,其具有调节血管形成、促进肿瘤细胞的定向运动与转移等功能。炎性乳腺癌(inflammatory breast cancer, IBC)临床进展迅速,短期内出现远处转移,其组织病理学特征为广泛的淋巴道播散-真皮淋巴管内瘤栓浸润导致乳腺皮肤红肿等"炎性"改变,深入探索决定其特殊生物学特征的基因谱,有助于对肿瘤侵袭、转移分子机制的理解和有效控制。 目的 建立人炎性乳腺癌细胞系IBC-1。探讨血管内皮生长因子家族成员在乳腺癌中的表达情况及临床病理意义,以及在乳腺癌淋巴管/血管生成及转移中的作用。分析趋化因子在乳腺癌中的表达情况以及与血管生成、临床预后的关系。 方法 1. 体外连续培养方法,筛选建立稳定传代的人炎性乳腺癌细胞系IBC-1,并对其进行鉴定和生物学特性研究。 2. 免疫组织化学方法检测乳腺癌组织中淋巴管内皮细胞生长因子家族成员的表达情况并作临床病理相关性分析。 3. 多探针RNA酶保护性分析法,检测乳腺癌组织中趋化因子及血管内皮生长因子家族成员的表达情况并作相关性分析,酶联免疫吸附实验方法检测乳腺癌患者外周血中趋化因子的表达情况并作临床病理及预后相关性分析。 结果 1. 从炎性乳腺癌裸鼠原位移植瘤模型分离培养出人炎性乳腺癌细胞系IBC-1,癌细胞呈多极形上皮形态,团簇状聚集,亚三倍体核型,染色体众数范围49~61条,占71.6%,平均53条;流式细胞分析:细胞周期符合肿瘤细胞特 WP=6 征。蛋白印迹检测E-cadherin阳性。裸鼠皮下原位接种成瘤率100%,4周后自发性肺转移率为100%,细胞冻存与复苏:细胞冻存复苏后生长良好,能够连续传代。微生物污染检测:细胞无细菌、真菌或支原体污染。 2. 免疫组织化学方法检测82例乳腺癌组织,47例VEGF表达阳性(57.3%),VEGF表达水平与肿瘤大小、临床分期有关,而与淋巴结转移无关。38例VEGF-C表达阳性(46.3%)。flt-4阳性表达41例(50%),并且两者有相关性(P﹤0.01)。有淋巴结转移组的VEGF-C、flt-4表达高于无淋巴结转移组,统计学上有显著性差异(P﹤0.05)。但是VEGF-C、flt-4表达水平与肿瘤大小、临床分期无关(P﹥0.05)。VEGF-C、flt-4高表达组总生存率较低、预后较差。 3. 乳腺癌组织中VEGF及其受体flt-1、flt-4 mRNA水平较癌旁组织明显增高,趋化因子IL-8、IP-10、MIP-1α、MIP-1β在乳腺癌组织中的mRNA较癌旁组织明显增高,具有显著性差异(P﹤0.05),乳腺癌组织VEGF 、Ang-1的mRNA表达分别与CD31和CD105的mRNA均有显著的相关性。微血管密度标记CD105的低表达与 VEGF,IL-8 mRNA的表达水平具有显著相关性。乳腺癌患者外周血中趋化因子IL-8、MCP-1、RANTES的浓度升高提示乳腺癌转移,IL-8、MCP-1高表达患者临床预后较差。 结论 1. 成功建立了人炎性乳腺癌细胞系IBC-1,符合原发性肿瘤的生物学特征,为研究炎性乳腺癌极度恶性生物学表型及转移的分子机制提供较理想的研究对象。 2. VEGF-C和flt-4蛋白的表达与乳腺癌淋巴道转移有关并可能协同作用,VEGF-C、flt-4可作为提示临床预后较差的指标。 3. VEGF、IL-8是乳腺癌血管生成的重要调节因子,IP-10可能是抑制乳腺癌血管生成的重要调节因子。监测乳腺癌患者外周血中趋化因子IL-8、MCP-1、RANTES的浓度可作为预测乳腺癌转移的较理想指标,IL-8、MCP-1可作为提示临床预后较差的指标。


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