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发育肺炎症损伤和信号传导途径的研究

曹蕾  
【摘要】:研究背景: 炎症反应的产生是哺乳动物对感染和非感染因素的重要保护机制。肺部许多疾病都出现不同程度的肺炎症反应,其发病机制除致病因子(微生物感染、胎粪吸入、气压伤、高氧等)直接作用,还通过激活细胞和体液因素,引起肺组织甚至全身过激或失控炎症反应-生物损伤(Biotrauma),导致急性肺损伤(ALI)。肺炎症反应在肺疾病的发生发展以及转归中起重要作用。肺炎症的发病机制与多种细胞因子介导的一系列免疫反应有关。新生儿期的许多疾病都出现不同程度的肺炎症反应,其严重程度常常决定疾病的发展和转归。新生儿呼吸窘迫综合征(Rospiratory distress syndrome,RDS)是早产儿常见危重症,其发病机理除肺表面活性物质缺乏,还由于氧中毒、气压伤、容量伤及微生物感染,最终发展为慢性肺疾病(Chronic lung disease, CLD)。肺炎症反应在RDS和CLD的发病机理中占重要地位。随着新生儿救治技术的不断提高,RDS和CLD的发生率和病死率也随之增加,已成为儿科的一个重要疾病。 肺泡巨噬细胞(AM)是肺炎症反应的起始,是炎性介质和细胞因子的最初来源。肺组织细胞如气道上皮细胞,肺泡Ⅰ、Ⅱ型上皮细胞,成纤维细胞,血管内皮细胞小再认为是免疫炎症的“无辜受害者”,它们通过细胞和细胞的相互作用,合成细胞因子参与了肺炎症反应。AM中核转录因子NF-κB活化与ALI发生、发 中文摘要 展密切相关。NF一B是一种重要的核转录因子,山一个复杂的体系组成,它存 在于多种细胞,并参与炎症、免疫、细胞增殖和凋亡等多种生理病理过程的基因 调控。NF一B系统山NF一KB家族及其抑制物IKB家族共同组成。在静ll:细胞内, NF一、B与其抑制物IKB相结合存在于细胞浆,护。IKB遮蔽着NF一KB的基因定位 序列。当细胞受到外界刺激(感染,LPS)执B将发生磷酸化并迅速降解,NF- KB就被释放少个转入细胞核内调控一系列基因表达,发挥其重要的生物学作用。 近年来又发现了一种新转录因子砂一1(Activator protein一l),它是山癌蛋自 价)、和.1:,n家族的相关转录因子组合成的二聚体,许多控制炎症反应的启动子部 位有t\l’一l的结合位点,能激活NF一KB的刺激也能激活AP一1,AP一1调控的炎性 蛋白与阴,一、13相同,AI)一l和NI子一KB转录因子可作为细胞表面刺激信号变成基 眯l转录信号的核信使。A卜1和Nl户一KB活化是接受刺激信号,启动基因转录和炎 性蛋自合成,导致月.ti炎症反应的分子机制之一。然而婴儿和新生儿肺的有关机制 报道缺如。也少见有关研究一氧化氮(N itric()xid。,NO)、糖皮质激素 ((;It』coc(),、t ic。)id、,GC)和Jl市表面活性物质(St,rJ’aet:,nt,SL,rl’)对AM‘},Nl;- KI宝不日A护一1活化的影响作用 口前研究表明l拍S和CID患儿支气管呼吸液(从)中巨噬自l}胞、中性粒自11 胞以及自I}胞因子如刀中瘤坏死因子(,’NJ子一:,),l匀介素(工xJ)一lp,11厂6和IJ厂8 含量增加。另外在因叮)S死亡的早产儿尸解肺组织切少令中存在广一泛的间质炎症 反应,这一炎症反应过程是否和宫内影响因素有关尚不清楚。进一步了解ALI和 RDS的炎症机制和炎症信号传导途,从NF一KB转录调控,探讨jJ,Jj损伤的发病 机理,对于肺炎症的防治策略以及药物研究开发提供新思路。 目的: 1.研究幼猪细菌感染引起ALI时,呼吸道清洗液中AM表达NF一B和 AP一】,及在体内和离体用NO、GC和S盯f干预时,AM中NF一B表达的变化 特点。为新生儿和婴幼儿呼吸系统感染性疾病的机制及防治策略提供新依据。 2.研究细菌感染、胎粪吸入和高氧引起肺损伤动物模型中,)J.卜组织中NF- KB的活性变化。探讨NO、GC和Surf治疗对月.仁组织‘}‘NF一B活性的影响, 并对比其与分离AM表达的差异。 子 中文摘要 3.研究新生儿ROS时,!呼吸道清洗液AM中NF一B和抑制物1 KB的表达 以及所调节细胞因子的变化。研究新生儿肺泡巨噬细胞炎症信号传导途径及临床 意义‘, 4.探讨绒毛羊膜炎对胎儿和新生儿肺组织的炎性细胞增生和细胞因子11一8 mRNA表达的影响以及和新生儿RDS的关系。 方法 第一部分:急性肺损伤动物肺组织和肺泡巨噬细胞核转录因子(N的一“和AI,一1 活性和干预的研究 (一))JifJ泡巨噬细胞活体外试验(。叮。功。 1.幼猪细菌性腹膜炎诱发急性肺损伤及体内干预。随机将36头幼猪(年龄 3一5).‘d,体重7一11公斤)分成6组(;、=6):正常组、模型组、GC组、NO组、S。。f 红l、SN()组(N()+Surl’)。均给予气管插管,呼吸机辅助呼吸。除正常组外均给予 腹膜内注入大肠杆菌5 ml(l一2 xlog),约l一6小时出现脓毒血症和急性肺损伤。 (;C组,静脉给予甲基强的松龙(GC)20‘“g/kg;NO组,给予20 pl,.,.N()连续吸 入;S。rf组,给予外源性肺表而活性物质l0():。g/kg气管注入;SNO组,按以上 剂量1司时给一予N()和St,rJ’,模型组不给予以_L处理。分别于腹膜内注入细菌前一、 注入细菌后2卜,、成模时、干预后61飞、干预后招l飞(或死前),收集气道清洗 液,分离AM。正常组在相应时点同样方法收集AM。动物处死后提取肺组织核蛋 自(_见下述“体内干顶后肺组织核转录因子检测”部分)。 2.AM


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