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阿莫西林粘膜粘附微球研究

刘哲鹏  
【摘要】:阿莫西林(Amoxicillin),又名羟氨苄青霉素,临床上用途广泛。由于幽门 螺杆菌(HP)对其高度敏感,阿莫西林也是三联疗法治疗 HP 感染的药物之一。 阿莫西林普通剂型口服吸收迅速,进入血循环后再回到胃组织发挥疗效,为使病 变部位达到有效药物浓度,药物的使用剂量大,导致副反应较多。粘膜粘附微球 是解决上述不足的良好剂型,这类剂型能较长时间粘附在胃肠道粘膜上,定位持 续释放药物,从而达到延长药物在胃肠道粘膜的局部作用时间、提高局部药物浓 度,有利于阿莫西林发挥抗 HP 作用。本研究课题主要开展了阿莫西林粘膜粘附 微球的制剂学、理化性质和质量研究、稳定性考察、动物体内外粘附性试验、粘 附机理探讨以及新型制备粘膜粘附微粒方法的研究。 在制剂学研究中,通过对粘附材料卡波姆 934P(Cb)、羟丙基甲基纤维素 (HPMC)、海藻酸钠(Alginate Sodium,AlgNa)和脱乙酰壳多糖(Chitosan) 粘附性及质量稳定性的考察,选用卡波姆 934P 为粘附材料,乙基纤维素(Ec) 为骨架材料,采用连续负压溶媒蒸发法制备阿莫西林粘膜粘附微球。应用单因素 考察及星点设计法确定阿莫西林粘膜粘附微球的优化处方为:Ec:Cb 的比例为 6:1,Ec 规格为 20cp,药物投料比例为 40%,乳化剂司盘 80 用量为 3.1%(w/v), 并进行了放样试制,该微球制备工艺稳定、可靠。 阿莫西林粘膜粘附微球的外观形态、粒径、形态、流动性、吸湿性、溶剂残 留量、有关物质等质量方面研究的结果表明:粘膜粘附微球呈白色或淡黄色,外 观光滑圆整;微球粒径范围为 500~1200μm,表面较为光滑,休止角和静止角均 30°,流动性较好;在常温和相对湿度 75%条件下放置 36h,吸潮可达到平衡, 吸水率2%;石油醚残留量101ppm,有关物质量1%;间接法测得在 pH 1.0 的 盐酸介质中 4 h 阿莫西林累积释放量可达近 90%。 建立了高效液相方法测定粘附微球中阿莫西林含量的方法,优化处方后制得 的阿莫西林粘膜粘附微球的阿莫西林的含量在 25~30%。建立了紫外分光光度法 测定粘附微球在 pH7.8 磷酸盐缓冲液中阿莫西林释放度的方法,阿莫西林粘膜粘 附微球 2h 释药 30%左右,并能缓释至 12h,释药量达 90%。 填装于胶囊内的阿莫西林粘膜粘附微球稳定性试验结果表明,阿莫西林粘膜 粘附微球对强光照射、高湿度基本稳定,但在高温条件下稳定性较差;阿莫西林 粘膜粘附微球于 40℃±2℃、相对湿度 75%±5%条件下,6 个月内各项稳定性考察 - 1 - WP=11 摘要 指标均在设定范围内,样品基本稳定,药物释放有所加快;25±2℃、相对湿度 60%±10%条件下放置过程中,阿莫西林粘膜粘附微球放置 1 年,各项稳定性考 察指标均在设定范围内,样品基本稳定。 在体内外粘附及药动、药效学研究中,开展了阿莫西林粘膜粘附微球对体外 动物胃粘膜滞留、体外小肠粘膜拉力、动物体内胃肠道滞留、动物胃组织药物浓 度、模型动物体内杀菌效果等试验。结果显示,相对于非粘附制剂而言,阿莫西 林粘膜粘附微球与动物胃粘膜有更强的粘附力、更长的胃肠道滞留时间、更高的 胃组织药物浓度和更有效杀灭 HP 的效果。 粘附作用是多种因素综合作用的结果,紫外吸光度差值(△A)可以作为一 项衡量粘附材料与粘液相互作用强弱的评价指标,其结果与胃粘膜粘附力试验结 果吻合。 在超临界流体技术制备微粒新工艺研究中,运用超临界流体技术中的 GAS 和 SEDS 法制备了阿莫西林粘附微粒。对制备得到的微粒进行了形态学、粒径、 微粒中药物的体外释放、载药量及包封率、微粒粘附性等方面的研究。结果表明, 超临界流体技术能够作为粘附微粒的一种新型制备技术。


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