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CYP1A1 MspⅠ、ER PvuⅡ、ER XbaⅠ基因多态性与乳腺癌关系的病例—对照研究

沈月平  
【摘要】:【研究背景】 近20年来,女性乳腺癌在我国大城市发病率上升迅速,已成为威胁城市妇女健康和生命的主要恶性肿瘤。目前已确认的乳腺癌危险因素只能解释30-40%的乳腺癌发病。从新的视角研究影响乳腺癌发病的危险因素,已成为乳腺癌病因探索和防治领域迫切解决的课题。已有研究表明雌激素及其相关因素与乳腺癌关系密切,雌激素代谢酶基因、雌激素受体基因多态可能是雌激素导致乳腺癌致癌链中的重要因素,因此我们假设CYP1A1 MspI、ER PvuII及XbaI多态之间以及与雌激素相关因素之间存在增加女性乳腺癌危险的联合作用。 【研究目的】 本研究旨在探索雌激素代谢酶基因(CYP1A1 MspI)、雌激素受体基因(ER PvuII,XbaI)多态是否提高中国女性人群乳腺癌的发病危险;并深入研究三个基因位点之间以及它们与环境因素之间的基因-基因和基因-环境的联合作用,以期为乳腺癌的病因学研究和高危人群的筛查积累资料。 【研究方法】 本研究对象来自1999年1月1日—2001年4月30日在上海市区进行的“人工流产与乳腺肿瘤关系的病例—对照研究”的一部分。以收集到的研究对象的口腔黏膜细胞作为生物标本,用PCR-RFLP的方法从雌激素相关基因的角度对乳腺癌的病因进行深入探讨。本研究估计需要的样本量为462例(病例、对照各为231例),考虑到口腔黏膜PCR-RFLP实验成功率,从总项目中获得了580例2000年12月6日至2001年4月30日之间收集的所有病例和对照标本,实际进入分析的样本数有537例,病例259例,对照278例。整个实验工作从2002年3月1日开始到2004年1月1日结束。 质控措施包括口腔黏膜标本和血液标本酶切图谱的比对、10%实验样本的重复酶切、资料的双遍录入和校对等。 用相对危险度的估计值OR及95%CI估计研究因素与乳腺癌的联系强度,采用的主要统计方法为卡方检验、Hardy-Weinberg平衡检验、非条件Logistic回归、Bruzzi的调整人群归因危险度(PAR%)的估计方法。采用的统计分析软件为SAS 8.1。 【结果】本研究发现与乳腺癌相关的一般人群危险因素有:未绝经、月经初潮年龄早、首次活产年龄较大、生理雌激素总暴露年限高、首次足月产(FFTP)前雌激素暴露年限长、乳腺癌家族史、良性乳腺疾病史、15岁前摄片/X光透视次数较多、食用猪肉、腌制品过多等。身高是绝经妇女的乳腺癌危险因素。保护因素有近10年参加体育锻炼。没有发现口服避孕药(OCs)、豆制品摄入与乳腺癌关联。使用性激素药物有增加乳腺癌危险的趋势,但未达到显著水平。 CYP1A1MspI、ER PvuII及XbaI 3个基因位点野生型纯合子、杂合子和突变纯合子在上海女性一般人群中的分布频率分别为47.8%、40.7%、11.5%;15.7%、 WP=9 45.3% 、39.0%和7.6%、31.5%、60.9%。 单个基因位点与乳腺癌关系的研究发现,雌激素代谢酶基因(CYP1A1 MspI)多态与乳腺癌显著关联,与野生型纯合子m1/m1基因型相比,杂合子 m1/m2调整的OR值为1.98(95%CI:1.33-2.98),突变纯合子m2/m2 的OR值为2.17 (95%CI:1.22-3.88);随着突变等位基因数目的增多,患乳腺癌的风险显著增高(趋势检验P0.01)。与野生纯合子相比,ER PvuII, XbaI突变纯合子OR分别为1.56 (95%CI:0.78-3.56), 1.71(95%CI:0.76-4.15)左右,但未达显著水平。 在基因的联合危险度估计上,发现随着CYP1A1 MspI与ER XbaI联合多态突变位点的增多,乳腺癌危险逐步提高(趋势检验P0.01);与两个位点的野生纯合子组合相比,两个突变纯合子组合的OR为5.55(95%C:1.36-22.66); CYP1A1 MspI、ER PvuII联合多态突变位点增多有增加乳腺癌危险的趋势(趋势检验P0.05);CYP1A1 MspI、ER PvuII 及XbaI 3个位点联合多态突变位点的增多,乳腺癌危险有显著的增加(趋势检验P0.01),与三个基因位点的野生纯合子组合相比,三个位点的突变纯合子组合的联合OR值为7.18(95%CI:1.50-42.13)。 基因与一般危险因素的联合危险度分析提示,CYP1A1 MspI多态(m2/m2)与未绝经、月经初潮年龄(≤12岁)、使用性激素药物、使用停止乳汁分泌的药物、乳腺癌家族史、良性乳腺疾病史、腌制品摄入(1.2kg/年)对乳腺癌风险可能有危险联合作用,与参比组相比,OR在3~9之间波动;ER PvuII(pp)与月经初潮年龄(≤12岁)、FFTP前雌激素暴露年限(≥30年)、乳腺癌家族史、良性乳腺疾病史对乳腺癌风险可能有危险联合作用,OR分别为3.71,7.86,3.15和9.07, 都达到了显著水平;ER XbaI多态可能与月经初潮年龄(≤12岁)、乳腺癌家族史、良性乳腺疾病史对乳腺癌风险有危险联合作用,OR为3~4左右。3个位点与口服避孕药、人工流产史的联合危险度与乳腺癌无关联。 多因素分析结果显示,良性乳腺疾病史PAR%为37.45%(95%CI: 27.26%-46.51%),FFTP前暴露年限长(≥15岁)、月经初潮年龄较早(≤14岁)、乳腺癌家族史、猪肉年摄入量较高(7.8kg/年)的PAR%分别为10%左右,5个因素合计PAR%为52.79%。 【结论】 雌激素代谢酶基因(CYP1A1 MspI)的杂合子和突变纯合子提高中国女性乳腺癌发病的易感性;ER PvuII, XbaI与乳腺癌之间可能存在较弱的关联; 2. CYP1A1 MspI分别与ER PvuII, XbaI多态以及3个位点之间可能存在乳腺癌危险的联合作用;反映内源性雌激素暴露水平的因素与3个位点之间可能存在联合作用,以上结论尚待进一步扩大样本量进行研究;


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