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IL-12基因修饰树突状细胞治疗侵袭性肺曲霉病的实验研究

邵长周  
【摘要】:近年来侵袭性肺曲霉菌病的发病率逐年升高,成为免疫抑制病人中真菌感染的主要死因之一,而细胞免疫在宿主防御曲霉菌感染中发挥着主要作用。树突状细胞(dendritic cells,DC)是体内最强的专职抗原呈递细胞,在调节T细胞免疫中起重要作用,已被广泛用作免疫反应的促进工具和免疫治疗的靶向。一些研究已证实DC在真菌免疫中起重要作用,DC可以吞噬曲霉菌孢子和菌丝,并将抗原递呈给T细胞,启动防御性T细胞免疫反应。IL-12可促进巨噬细胞、NK细胞和T淋巴细胞增殖,诱生各种细胞因子,如IFN-γ等,可调节Th1/Th2的应答,促进T辅助细胞向Th1方向分化,增强NK细胞的细胞毒活性,是一种重要的具有抗系统性真菌感染作用的细胞因子。本课题通过应用腺病毒介导的IL-12基因转染DC和曲霉菌抗原冲击的DC于侵袭性肺曲霉菌病小鼠模型,探讨了DC在防御曲霉菌感染中的作用,为DC疫苗在曲霉菌感染中的应用提供了实验依据。我们的结果显示:1.采用细胞因子联合诱生方法体外培养小鼠骨髓细胞可以获得大量树突状细胞,此细胞具有典型的DC形态和活性,能够吞噬并破坏曲霉菌孢子并逐渐成熟。2.构建的含mIL-12的重组腺病毒载体(AdmIL-12)可以高效转染DC,显著增强DC分泌生物活性IL-12的能力,但对DC的成熟状态无显著影响。3.以曲霉菌抗原列激DC,可以诱导体内的抗原特异性T细胞免疫,增强宿主抵抗曲霉菌感染的能力,AdmIL-12对DC的转染可以显著提高DC诱导T细胞免疫的能力,增加宿主对曲霉菌感染的抵抗力。我们的结果提示,DC在抗曲霉菌感染的过程中发挥着重要作用,可以吞噬曲霉菌孢子并逐渐成熟,递呈抗原给T细胞,诱导曲霉菌抗原特异性免疫,增强宿主拮抗曲霉菌感染的能力。在此过程中,细胞因子IL-12发挥着重要作用。腺病毒介导DC的基因转染效率高,IL-12基因转染后的DC生物活性增加,可以发挥DC介导的特异性主动免疫治疗作用,在胞内菌感染的防治中有光明的应用前景。


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