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苏北农村耐药结核病的影响因素及分子流行病学研究

杨本付  
【摘要】:由于流动人口骤增,艾滋病流行,耐药结核病蔓延,发展中国家贫穷加剧和对结核病控制的忽视等,全球结核病疫情再次恶化。我国结核病疫情加重的突出原因是耐药结核病的广泛流行,进入90年代后,我国结核病仍然以高耐药率为特点,被WHO/IUATLD列为MDR-TB的“热点”之一。目前我国农村集中了80%的TB病人,是耐药TB防制研究的重点。 本研究运用WHO/IUATLD推荐的比例法药敏试验测定苏北农村两县2002年的初治和复治TB病人的初始分离株对四种一线抗痨药的敏感性,进行耐药谱分析;在定性研究的基础上,设计调查表,深入探讨农村耐药TB的影响因素;用PCR-SSCP检测利福平耐药菌株的rpoB基因突变,以PCR-RFLP检测INH耐药菌株的katG S315T突变,进一步揭示INH耐药和RIF耐药的分子机制。此外,本文尝试运用VNTR分型方法研究了现场M.TB分离株的分子特征,分析了与VNTR基因型成簇的相关因素。研究结果如下: 1. 定性研究表明,临床治疗结核病失败与结核病诊断和治疗过程中的人为因素有关,病人延误就医、对结核病治疗的依从性差在非项目县更加突出;老年病人由于年龄大、就诊不方便以及依靠子女赡养、经济状况欠佳等原因,就诊延误时间长,对结核病治疗的依从性相对较差。由于宣教开展不够,人们的结核病知识减少或缺乏,从而导致误诊、延误诊断、滥用抗生素、不规则治疗和治疗时间延长,这些均是可能滋生耐药性的重要因素。 2. 药敏测定结果表明,当地总耐药率为32.9%,其中初始耐药率为28.6%,获得性耐药率为48.5%。同时耐STR和INH(31人)是最常见的耐两药或多药类型,其次是耐INH和RIF(26人)。四种抗结核药物的耐药率顺位依次为:INH(26.3%)、STR(24.3%)、RIF(18.4%)、EMB(10.5%)。同时对INH和RIF耐药的耐多药(MDR)率为17.1%,其中初始MDR率为16.0%,获得性MDR率为21.2%。28株RIF耐药株中,有26株同时耐INH,占92.9%,支持RIF耐药可作为MDR-TB标志的观点。本研究现场属于WHO/IUATLD定义的MDR-TB“热点”地区。 3. 在苏北农村与耐药性有关的独立危险因素包括,来自非项目县、TB治疗史、不重视自身健康、就医延误1个月以上。男性一般有较高的耐药率水平,最年轻组和最年老组耐药率低,病人患有慢性病反而不易耐药。TB控制项目在防 WP=8 止耐药性发生中起到了积极的作用,但即使DOTS计划运作良好,耐药TB对治疗结果仍有严重的负面影响,表现为有一定的传播机会。本研究初治病例耐药率和MDR率均高,说明即使在项目县,也可能存在耐药株的传播。 4. 两县的RIF耐药菌株的rpoB基因突变发生率平均为71.4%,敏感株均无突变。编码RNA聚合酶(亚单位的rpoB基因发生突变是M.TB耐RIF的主要分子机制。当地47.5%的INH耐药菌株存在katG S315T基因突变,其中复治病例为66.7%,初治病例为39.3%(P0.05),没有发现katG基因缺失,INH敏感株中不存在该突变。katG S315T突变是INH耐药的主要机制之一。katG S315T突变的INH耐药菌株中MDR的比例为68.4%,无该突变菌株为61.9%。 5. VNTR方法可以把研究现场的菌株分为不同的菌群。当地菌株VNTR类型成簇率高,优势类型VNTR 42435占菌株总数的38.6%,提示北京菌株在当地流行水平较高。尽管没有显著性,但具有下列因素的病例,其分离株VNTR类型成簇率较高:涂阳、非项目县、初治、年轻、BCG接种。INH耐药菌株成簇的可能性反而小,表明INH耐药株的传播性和致病性可能下降,但katG S315T突变的INH耐药株的致病性并未下降,成簇率高于INH敏感株。VNTR 42435与BCG接种联系不显著,可能不支持BCG造成菌株选择性压力的观点。VNTR 42435类型与耐四种药的联系均未达到显著性,尚不能认为其优势来自对某些抗痨药的耐药。 上述研究结果提示:⑴ 当地农村耐药结核病疫情严重,耐药性的发生趋向于对多种药物同时耐药,尤其是同时对INH和RIF耐药。与耐药性有关的因素包括,来自非项目县、TB治疗史、不重视自身健康、就医延误1个月以上;⑵ 当地农村医务人员仍需进一步培训提高,重点规范结核病的诊治过程,着眼于对病人及其家属进行教育的技能。加强DOTS项目的实施有助于减少耐药结核病的发生和传播;⑶ rpoB基因突变在当地可以成功地用作RIF耐药M.TB菌株快速检测的遗传学标志。以256 bp的rpoB基因片段进行SSCP分析的特异度为100%,灵敏度为71.4%;⑷ 有katG S315T基因突变的M.TB临床分离株仍有致病性,且容易获得对其他抗痨药的耐药。在当地katG S315T突变流行率较高的情况下,不应忽视INH耐药的防治。katG S315T突变在当地可用作M.TB分离株INH耐药快速检测的一种可靠标志;⑸ VNTR分型方法简单快速、分型结果数字化,可以把菌株分为不同的菌株群,用于研究菌株的种群结构和分子流行病学。由于本研究样本量有限,有必要扩大样本进一步研究证实和解释本文的结果。


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