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肿瘤坏死因子α诱导的cIAP_2蛋白抑制乙型肝炎病毒复制的研究

刘晓颖  
【摘要】:乙型肝炎病毒(Hepatitis Bvirus,HBV)感染引起的肝炎、肝硬化、甚至肝癌严重危害人类健康,是医学界多年致力攻关的一个难题,迄今为止尚未发现有效的治疗措施。最近文献报道肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)可以非杀细胞的方式抑制HBV复制。但其详细的分子机制仍不十分清楚。肿瘤坏死因子α介导的抗病毒效应实质是病毒和宿主细胞两方面因素共同作用的结果,包括肿瘤坏死因子α通过细胞表面受体引起细胞内信号转导诱发一系列特定的生化反应、最终引起抗病毒效应蛋白的表达和活化,以及病毒和其编码蛋白拮抗肿瘤坏死因子α的抗病毒效应。探讨病毒和宿主细胞相互作用的分子机制,有利于揭示肿瘤坏死因子α的抗病毒机制、开发新型抗病毒药物,以及了解HBV复制如何影响细胞功能、拮抗细胞抗病毒作用,并可丰富对细胞信号转导机制以及细胞基因功能等的认识。 为揭示在TNF-α作用下宿主细胞内蛋白的表达情况,寻找发挥抗病毒作用的蛋白,了解TNF-α抑制HBV复制机制。本研究应用含有14112个靶基因的人cDNA微点阵,检测了经TNF-α处理6小时前后HepG2细胞基因转录水平的变化情况。结果发现,与TNF-α处理前相比,共有31个基因有两倍以上的表达差异。其中8个基因发生上调,23个基因发生下调。依据其功能可分为配体受体结合基因,线粒体、核糖体相关基因,参与细胞信号转导分子基因(包括参与肿瘤坏死因子α信号通路),以及一些未知功能的基因等。进一步应用实时定量PCR技术对微列阵结果进行了验证,证实cIAP_2,B4-2,diubiquitin和MAD3等基因的转录水平可受TNF-α的调控。为了寻找TNF-α作用下细胞内发挥抗病毒作用的效应蛋白,本研究选取了芯片结果中被TNF-α显著上调的,参与TNF-α信号通路并可被NF-κB诱导的细胞内抑制凋亡蛋白2(cIAP_2)进行下一步的研究。 cIAP_2蛋白是抑制凋亡蛋白(IAP)家族的一员,其C端为RING结构,具有泛素连接酶3的活性;其N端为三个BIR模序,它们通过不同方式可以阻止多种内、外源性信号所诱发的细胞凋亡,包括阻止TNF-α诱导的caspase-8的活


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