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肾上腺髓质素对肝星状细胞胶原代谢的影响及与TGF-β1作用间的关系

汪怡  
【摘要】:前言 肝纤维化是慢性肝病的共同病理基础,许多因素可导致肝纤维化。肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)占肝脏固有细胞的15%,在肝纤维化发生发展中扮演重要角色。肝星状细胞被普遍认为是抗肝纤维化治疗的主要靶点。 肾上腺髓质素(adrenomedullin,AM)是一种从人嗜铬细胞瘤中分离得到的多肽,属于降钙素基因相关性多肽家族。AM的生物学功能广泛,有关文献报道AM具有抑制肾脏系膜细胞(mesangial cells,MsC)和心脏成纤维细胞增殖的作用、并且抑制胶原的合成,体内实验证实AM基因转染减轻了脏器的纤维化程度。AM可由多种细胞合成分泌包括肝星状细胞。AM的合成分泌受多种细胞因子的调节,有关TGF-β1对AM的调节作用罕见报道且各家结论不一。 肝纤维化的发生发展与转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)和血小板源生长因子(platelet-derived growth factor,PDGF)的作用密切相关。TGF-β1可以促进HSC合成多种细胞外基质(extracellular matrix,ECM)成分,并调节HSC基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)和基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of matrix metalloproteinase,TIMPs)的表达和活性;PDGF作为HSC最强烈的有丝分裂原,还具有上调HSC合成TGF-β1、促进MMP-2表达等多种功能。最近发现AM是一种新的MMP-2生理底物,MMP-2可以降解AM,AM可促进主动脉外膜成纤维细胞中MMP-2的表达和活性,在HSC,尚未见AM与TGF-β1或PDGF作用间相互关系的报道。 我们通过基因转染的方法检测了AM基因过表达对肝星状细胞生长、胶原代谢的影响;观察大鼠肝星状细胞内AM与TGF-β1表达的相互调节作用;探讨了AM对TGF-β1、PDGF诱导引起的MMP-2表达产生何种影响及其作用机制,这些疑问的解答有助于进一步了解肝纤维化发生发展的病理机制和寻求肝纤维化治疗的新途径。


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