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PGP和MRP在难治性癫痫耐药机制中作用的研究

马爱梅  
【摘要】:研究背景:癫痫是神经科一种常见的疾病,是由于一侧或两侧大脑半球神经元异常同步放电引起的短暂性脑功能障碍,临床表现为突然出现、反复发生的惊厥行为。随着对癫痫发病机制的深入研究和新的抗癫痫药物的应用,大部分癫痫患者的预后较好,但仍有约1/3的患者表现对抗癫痫药物不敏感,出现难以被控制的频繁发作的惊厥行为,临床上称之为难治性癫痫。难治性癫痫预后差,具有较高的致残率和病死率,是困扰神经科医生的一个难题。因此研究难治性癫痫对抗癫痫药物产生耐药的原因,并谋求新的治疗措施,具有长远的意义。在治疗肿瘤的过程中发现,部分患者经过一段时间治疗后,对化疗药物产生耐药,肿瘤细胞的生长不再受到抑制。研究表明肿瘤细胞膜上表达多药转运体,能够将化疗药物泵出细胞外,减少肿瘤细胞内的药物浓度,参与了肿瘤耐药的发生。难治性癫痫耐药和肿瘤耐药之间是否有相同的病理机制,引起了人们极大的兴趣,并开展了一系列有关多药转运体和难治性癫痫耐药关系的研究。发现生理条件下人体血脑屏障毛细血管内皮细胞表达多药转运体,难治性癫痫患者病灶切除的手术标本血脑屏障表达多药转运体增多,另外在皮层星形胶质细胞膜上出现多药转运体的表达。进一步对其功能的研究发现,多药转运体是一类ATP结合蛋白质超家族,能够识别多种作用机制不同的抗癫痫药物,能够主动将药物泵出到血脑屏障以外。因此认为,难治性癫痫患者脑内表达多药转运体增高,引起抗癫痫药物通过血脑屏障障碍,患者脑内抗癲痫药物浓度下降,可能参与了难治性癫痫多药耐药的发生。PGP和MRP是被人们研究最早的两种多药转运体。本课题拟从难治性癫痫模型脑内表达PGP、MRP,以及PGP、MRP对抗癫痫药物通过大鼠血脑屏障的影响入手,旨在从形态和功能两个角度研究PGP、MRP在难治性癫痫多药耐药机制中的作用。 材料与方法:本文共分两部分。第一部分采用脑室内注射KA癫痫模型,RT-PCR实验比较空白对照组、假模型组、KA注射后6小时组、KA注射后24小时组、KA注射后1周组,大鼠大脑皮层和海马PGPmRNA、MRPmRNA表达有何差异。免疫组织化学实验比较空白对照组、假模型组、KA注射后6小时组、KA注射后24小时组、KA注射后1周组,大鼠大脑皮层和海马PGP、MRP蛋白水平的表达。第二部分首先采用微透析技术和高效液相色谱技术,通过腹腔注射卡马西平20 mg/kg和40 mg/kg,研究卡马西平在大鼠皮层和海马内的药代动力学变化;通过腹腔注射苯妥英钠50 mg/kg和100 mg/kg,研究苯妥英钠在大鼠


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