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中国汉族人群中CTLA-4基因与类风湿性关节炎的相关性研究

蔡雷  
【摘要】:毒性T细胞抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4)是一种重要的共刺激信号抑制受体。在T细胞活化过程中,毒性T细胞抗原4被逐渐地诱导出来,与其同源的共刺激信号受体CD28竞争结合B7-1和B7-2分子,从而抑制了T细胞的进一步活化,使机体形成自身的免疫调控平衡。由于CTLA-4与B7-1和B7-2分子的结合能力是CD28与B7-1和B7-2分子结合能力的数十倍,因此较少量的CTLA-4即可发挥强大的免疫抑制作用。人类的CTLA-4基因位于2q33,有四个外显子组成,其中第一外显子编码前导序列,第二外显子编码116个氨基酸组成的胞外功能区,第三外显子编码37个氨基酸组成的疏水性跨膜区,第四外显子编码34个氨基酸组成的胞内区。此外,近几年来有文献报道抗CTLA-4抗体与细菌抗原或肿瘤抗原联合免疫小鼠可以有效地增强T细胞的活化。因此,有关毒性T细胞抗原4的研究成为当今免疫调节领域内的研究热点之一。 类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种复杂的自身免疫性遗传疾病,其特征是慢性的针对正常机体组织的T淋巴细胞反应。因此作为抑制T淋巴细胞活化的重要分子,CTLA-4可能是与类风湿性关节炎相关的遗传基因。目前已发现CTLA-4基因与多种T细胞介导的自身免疫性疾病存在着相关性,如:自身免疫性胸腺炎,系统性红斑狼疮和系统性硬化症。然而对CTLA-4基因与类风湿性关节炎的相关性研究结果存在着分歧,有些报道了两者之间存在着相关性,而有些却报道了两者之间并不存在着相关性,而且在中国大陆地区关于CTLA-4基因与类风湿性关节炎之间相关性的研究还鲜有报道,因此CTLA-4基因与类风湿性关节炎之间的相关性到目前为止仍不清楚。以前CTLA-4基因与类风湿性关节炎之间的相关性研究绝大部分是针对基因内第一外显子中+49位G/A多态性的分析。然而在高加索人群中Udea等人发现CTLA-4基因3’非编码区的6.1kb,距基因5’头部24kb以及距基因3’尾部47kb与Graves'病存在着显著的相关性。为此我们选取了这些区域内的MH30,CT60,JO31和CTBC190这四个SNP位点作为相关性研究的标记,此外我们还研究了+49位G/A的多态性。结果显示我们利用变性梯度凝胶电泳检测方法成功地在576例上海地区汉族人(326例病人和250例健康人)中对CTLA-4基因中的5个SNP位点(MH30,+49,CT60,JO31及CTBC190)进行了分型。经数据分析发现+49和CT60在汉族人群中与类风湿性关节炎存在着显著的相关性(基因型:+49,P=0.028,


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