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脂质体作为靶向淋巴转移性肿瘤的药物载体研究

张磊  
【摘要】:肿瘤淋巴转移是恶性肿瘤难以治愈的主要原因之一。局部给药后,依靠毛细血管与毛细淋巴管壁结构差异对粒径的选择性,可使脂质体具有淋巴靶向作用,为淋巴系统原发性和转移性肿瘤的治疗提供了有利条件。但脂质体在注射部位残留和正常淋巴结内蓄积可造成对正常组织的损伤,使其局部给药的临床应用受到限制。本文旨在通过采用“压力补偿"和“饱和巨噬细胞”策略,减少脂质体在给药部位残留和正常淋巴结中蓄积,以降低阿霉素脂质体对给药部位和正常淋巴结的损伤程度,并以叶酸修饰脂质体提高其对淋巴系统转移性肿瘤细胞的寻靶能力。 考察了脂质体粒径、表面电荷、表面PEG修饰对淋巴吸收效率影响。考察了脂质体皮下给药后,给药部位、淋巴结及血中的动力学过程。结果表明,粒径是影响脂质体淋巴吸收的关键因素,粒径越小,吸收越快,给药部位残留量越少。脂质体给药部位的平均清除时间随其粒径增加而显著延长,淋巴结中脂质体蓄积量和经淋巴通路回血的脂质体量随粒径增加而显著较少。脂质体表面修饰磷脂酰丝氨酸有利于减少给药部位残留量,修饰正电荷物质则残留量增加。 考察了脂质体在右旋醣酐及其衍生物溶液中的稳定性,并利用右旋醣酐及其衍生物溶液相对高渗透压的特点,研究了其促进脂质体淋巴吸收的可行性。结果表明,脂质体在25%右旋醣酐及其衍生物溶液中粒径与包封率均稳定。“压力补偿”后,脂质体在给药部位残留量由20%左右下降到10%以下。 考察了右旋糖酐分子量与表面荷电性对促进脂质体淋巴吸收作用的影响。结果表明,右旋糖酐对脂质体淋巴吸收促进作用随分子量增加而增强。表面荷正电的右旋醣酐(DEAE-Dx)对脂质体淋巴吸收的促进作用强于荷负电的右旋醣酐(CM-Dx)和不荷电的右旋醣酐(Dx)。淋巴吸收动力学结果表明,应用DEAE-Dx后,淋巴吸收速度增加最大,Dx次之,CM-Dx增加最少。脂质体在给药部位平均滞留时间是,给予CM-Dx最长(40.44h),给予DEAE-Dx最短(26.17h)。 通过检测淋巴结中脂质体蓄积量,研究了右旋糖酐及其衍生物对淋巴结蓄积脂质体的影响。结果表明,右旋醣酐及其衍生物抑制了正常淋巴结对脂质体的摄取。DEAE-Dx使脂质体在淋巴结中的AUC下降了73.49%、Dx下降了45.48%、CM-Dx仅下降了9.51%。血中动力学结果显示,脂质体经淋巴回血的量:DEAE-Dx组Dx组CM-Dx组,表明右旋醣酐荷正电后,有利于其抑制淋巴结


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