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全碳C环DCK类似物的设计、合成及生物活性研究

王洋  
【摘要】:Suksdorfin(1)是美国北卡大学药学院K. H. Lee课题组从植物Lomatium Suksdorfii的果实中分离而得的双氧杂三环稠杂环化合物,具有明显抗HIV活性(EC_(50)=2.6±2.1 μM,TI=30.6±22.4,TI=therapeutic index IC_(50)/EC_(50))。Lee小组以此化合物为先导,进行了一系列的结构修饰和生物活性观察,先后获得DCK(2)(EC_(50)=4×10~(-4)μM,TI=136719)和4-甲基-DCK(11)(EC_(50)=1.57×10~(-7)μM,TI10~9)等化合物,其极低的EC_(50)值和极高的TI值引起了极为广泛的关注。 最近的药理作用机理研究表明,HIV-1逆转录酶可能是DCK类化合物的作用靶点,DCK类化合物不明显抑制依赖RNA的DNA合成,而对依赖DNA的DNA聚合酶的活性具有强的抑制活性,这一独特的作用位点使得DCK类化合物极具成为临床用药的潜力。因此,对DCK类化合物进一步的化学修饰和结构改造研究,进而揭示其结构与活性之间的关系,一方面可以为寻求活性更好的先导化合物提供信息和线索,同时还可通过化合物的活性及化合物上各基团的特性,探测与之相结合的作用靶点生物大分子的模型和结构状况,对研究这类化合物的分子药理作用机制具有重要的学术意义。 近年来,本课题组相继完成了用N,N-,O,N-,N,O-,O,S-及S,O-分别代替DCK类化合物中A环或C环原有的氧原子而形成的三环稠杂环衍生物的合成及生物活性测试,其中1-thio-DCK(23a)、7-thio-DCK(22a)和4-甲基-DCK的内酰胺类似物(17a)(N,O-杂)均显示出优异的抗HIV活性。


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