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基于B7/CD40L的新分子设计及其在诱导免疫失能和延长移植物存活中的作用

陈晋  
【摘要】:器官移植已成为临床治疗器官功能衰竭的一项有效的治疗手段,而移植排斥反应一直是影响器官移植存活的主要障碍。目前解决器官移植排斥还主要依赖免疫抑制剂(如:CsA、FK506等)的使用,这些免疫抑制剂虽然可以提高移植物的存活率和存活期,但其本身存在的毒副作用,以及继发肿瘤、致死性感染等潜在危险,限制了免疫抑制剂大量使用,因此诱导针对移植物的特异性免疫耐受的方法和相关的生物制剂的研发成为了当今移植领域研究的热点,采用共刺激分子的拮抗剂(如:单克隆抗体、融合蛋白和反义肽)阻断T细胞活化来诱导受者同种反应性T细胞的免疫失能(Immuno-anergy)是建立免疫耐受的重要策略之一,本课题以此为切入点开展研究。 第一部分 B7AP的分子模拟及其生物学特性研究 CD28-B7共刺激通路在T细胞活化过程中起重要作用,为了设计能够拮抗CD28-B7相互作用的小分子多肽,采用分子模拟软件包Insight Ⅱ、DS modeling 1.1和DS Modeling 1.2进行分子同源模建和对接分析。将在SWISS-PROT蛋白数据库中搜索到的小鼠CD28蛋白序列用FASTA方法搜索PDB库晶体结构,得到一系列小鼠CD28的同源蛋白,选取同源性积分最高的小鼠CTLA4(CD152)作为模板蛋白,与目标蛋白序列同源性为31.264%,运行Modeler程序,得到目标蛋白的三维分子模拟结构。经过Ramachandran Plot和PDF Energy Plot合理性检验表明结构基本合理。流式细胞仪分析C57BL/6小鼠脾细胞上的B7分子的表达显示B7.1高达56.65%,而B7.2只有20.52%,因此选择表达丰富的B7.1作为模式分子进行同源模建。以Affinity软件进行分子对接,选择B7.1为受体,CD28为配体,搜索CD28上与B7.1的结合区,选择整体高分辨率对接参数进行对接,确立CD28上面的118位到123位的连续排列的氨基酸(MYPPPY)为其与B7.1的结合位点。在Insight Ⅱ工作站上经过序列筛选出具有与B7.1结合优势的短肽:EFMYPPPYLD,并进行动力学优化、对接及结合能分析,提示此针对B7分子的反义互补的寡肽,有望成为一种CD28-B7共刺激通路的小肽类拮抗剂,称之为B7反义肽(B7 Antisense Peptide简称B7AP),固相合成了含有MYPPPY motif


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