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丝裂霉素C的代谢性相互作用及其与629Ac辐射增敏效应的研究

郝福荣  
【摘要】:恶性肿瘤的发病率和死亡率逐年上升,但放疗作为临床三大治疗手段之一,其疗效并不理想,主要原因之一是实体肿瘤内不同程度地存在乏氧细胞,这些细胞对放射线和化疗药物敏感性差。生物还原活性物是针对实体肿瘤内乏氧细胞的选择性细胞毒前药,在乏氧条件下经体内的生物还原酶活化产生细胞毒性代谢物,可以增强放疗和化疗效果。作为新一代肿瘤增敏药物,生物还原活性物是今后肿瘤增敏药物研发的方向之一,其生物学作用的关键是生物还原酶。研究生物还原活性物的还原酶,对其药代动力学和药物治疗效应具有重要意义,可以为临床合理用药提供理论依据和指导,为新型生物还原活性物设计提供依据。而在INVITRO或EX VIVO研究生物还原活性物与肝脏药物代谢酶的相互作用,可在药物研发早期预测体内发生的药物—药物相互作用(Drug-Drug Interactions,DDI),从而减少在新药研发过程中因严重DDI被淘汰的巨大风险,并可指导临床上安全合理用药,对未来新药开发具有重要意义。 目的:(1) 丝裂霉素C(MMC)的代谢性相互作用研究:分别用IN VITRO和EX VIVO方法研究MMC在人肝微粒体和大鼠肝微粒体中的代谢和药物相互作用。研究MMC的代谢旨在鉴定代谢产物(Metabolite Identification),分析代谢动力学(Enzymatic Kinetics)和代谢途径(Pathway Identification)。研究MMC的药物相互作用旨在分析MMC对CYP1A,CYP2C和CYP2D的诱导或抑制作用,以及在CYP1A,CYP2C被诱导的情况下,MMC对CYP1A,CYP2C活性的影响。为MMC的代谢性相互作用提供基础资料。 (2) MMC与629Ac辐射增敏效应的研究:研究MMC衍生物629Ac(5-吖丙啶-3-羟甲基乙酸酯基-1-甲基吲哚-4,7-二酮)的细胞毒性和离体辐射增敏效应,以及乏氧、内源性雄烷受体(Constitutive Androstane Receptor,CAR)转染对这些生物效应的影响,并对效应变化的机制进行初步探讨,比较MMC和629Ac的细胞毒性和离体辐射增敏效应,为629Ac作为新型辐射增敏剂的应用提供实验和理论依据。 方法:(1) IN VITRO研究MMC的代谢:MMC与人肝脏微粒体共孵浴后,用高压液相色谱法(High Pressure Liquid Chromatography,HPLC)分离、检测孵浴所得的代谢产物。通过观察NADPH、双香豆素(Dicumarol,DIC)


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