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环境内分泌干扰物引致儿童性早熟的机理及其中药治疗研究

芦军萍  
【摘要】: 目的:探讨环境内分泌干扰物(Environmental endocrine disruptors,EEDs)与性早熟发病的关系,制定针对EEDs拟雌激素作用的以中药为主的治疗方案,并深入研究中药治疗的作用机理。 方法:(1)运用反相高效液相色谱法检测73例性早熟患儿及年龄、性别匹配的38例正常儿童血清中数种有代表性的EEDs(包括:洗涤剂降解产物中的4-壬基酚(4-nonylphenol,4-NP)、有机氯农药DDT的代谢产物中的二氯二苯二氯乙烯(1,1-dichloro-2,2,bis(p-chlorophenyl)ethylene,p,p’-DDE)、塑料添加剂中的邻苯二甲酸-2-乙基己酯(di-2-ethylhexyl phthalate,DEHP)的含量;同时测定性早熟患儿的靶器官发育指标,包括子宫、卵巢体积,骨密度及血清雌二醇E_2水平。对两组儿童的EEDs血清含量进行分析,并将血清EEDs含量与靶器官发育指标进行相关性分析及多元线性回归分析。(2)以21d雌性SD大鼠为实验对象,选取4-NP、双酚A(bisphenol A,BPA)、DEHP为染毒物质,均设高中低剂量,并将4-NP和BPA以低剂量混合喂饲连续三天,于末次给药后24h处死。以子宫湿重、脏器系数、子宫内膜及平滑肌增生程度和细胞增殖核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)的蛋白表达作为检测指标,采用单因素方差分析方法进行统计。(3)制定针对EEDs拟雌激素作用的中药治疗方案,治疗受EEDs暴露的性早熟患儿及染毒动物,以上述生殖器官及骨骼发育水平作为检测指标;并采用实时荧光定量聚合酶链式反应(real-time FQ-PCR)及免疫组织化学方法(immunohistochemistry,IHC)检测靶器官雌激素受体α(estrogen receptor alpha,ERα)、雌激素受体β(estrogen receptor beta,ERβ)、表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like factor-1 receptor,IGF-1R)的基因和蛋白的表达情况,采用单因素方差分析及t检验进行统计分析。 结果:(1)每一例正常儿童血清中均检测到一定含量的p,p’-DDE(14.93~40.39ng/ml),部分正常儿童血清中检测到一定含量的4-NP及DEHP(ND~6.77ng/ml,ND~17.61ng/ml)。性早熟患儿血清中4-NP含量(ND~16.68ng/ml)、p,p’-DDE含量(40.03~91.68ng/ml)及DEHP含量(ND~64.71ng/ml)显著高于正常儿童(P<0.01)。性早熟患儿血清中4-NP与子宫体积、卵巢体积、骨密度均呈显著正相关(r=0.394,0.286,0.237;P<0.01);p,p’-DDE与子宫体积呈显著正相关(r=0.306;P<0.01)。4-NP对子宫体积的作用强度明显高于p,p’-DDE。(2)染毒动物实验结果显示,高中剂量的4-NP(200mg/kg,100mg/kg)和BPA(600mg/kg,400mg/kg)能够使染毒动物的子宫湿重及脏器系数明显增加(P<0.01),并且具有一定的剂量-效应关系;4-NP和BPA高中低三种剂量都能够使子宫内膜上皮增高,平滑肌增厚,PCNA蛋白表达增强(P<0.05)。低剂量的4-NP(50mg/kg)和BPA(200mg/kg)混合喂饲后上述指标均较单独喂饲组显著增加(P<0.01)。(3)第一部分筛查出的EEDs暴露水平增高的性早熟患儿经中药治疗三个月后,子宫体积、血清E_2含量、骨矿含量、骨密度、血清骨钙素含量较治疗前明显减小或降低(P<0.01)。4-NP和BPA染毒的实验动物经中药治疗后,所有治疗组的子宫湿重、脏器系数、骨密度、子宫内膜上皮高度、子宫平滑肌厚度及PCNA蛋白表达均比实验组明显降低(P<0.05)。中药治疗方案能够显著下调ERα及ERβmRNA在子宫、乳腺和骨骺端的表达水平(P<0.05),降低ERα及ERβ在子宫内膜上皮细胞、乳腺导管上皮细胞和骨骺端生长板软骨细胞的蛋白表达水平(P<0.05);能够显著下调EGFR mRNA在子宫、乳腺的表达水平(P<0.05),降低EGFR在子宫内膜上皮细胞、乳腺导管上皮细胞的蛋白表达水平(P<0.05);能够显著下调IGF-1R mRNA在干骺端的表达水平(P<0.05),降低IGF-1R在骨骺端生长板软骨细胞的蛋白表达水平(P<0.05)。 结论:(1)当前正常儿童已经较普遍地暴露于环境内分泌干扰物,只不过暴露程度比性早熟患儿略轻而已;EEDs暴露与儿童性早熟的发病有密切关系,是其重要的致病因素之一;不同种类的EEDs对靶器官的致病作用强度有所不同。(2)动物染毒实验进一步证实了EEDs的拟雌激素作用及其剂量-效应关系;进一步验证了临床研究结果及其推论,证实EEDs的暴露程度与性早熟发病有密切关系;不同种类EEDs之间可以发挥联合增效作用,暴露人群更易受到不良影响;为子宫营养试验提供了更为敏感的检测指标。(3)制定了针对EEDs拟雌激素作用的中药治疗方案;研究结果表明所用中药能够有效拮抗EEDs的雌激素样活性,明显减轻EEDs对机体性发育及骨骼发育造成的不良影响;能够显著下调靶细胞雌激素受体的表达水平,降低机体对EEDs作用的敏感性;能够显著下调靶细胞生长因子受体的表达水平,干扰交叉对话机制,进一步加强其对EEDs拟雌激素活性的拮抗作用。


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