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雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪急性低氧性心肺损害的研究

夏红萍  
【摘要】: 围产期窒息缺氧引起的多器官功能障碍综合征(MODS),是新生儿主要死亡原因之一,其中心、肺损害甚为常见。目前,应用一氧化氮(NO)吸入治疗新生儿持续肺动脉高压(PPHN)已取得了良好疗效,但由于NO吸入治疗需借助呼吸机和严格的监测系统,价格昂贵,临床应用受到一定的限制;并且NO吸入突然中断可能会造成反跳性肺动脉高压。因此,寻求新的治疗肺动脉高压的方法有临床实用价值。近年有研究报道,雾化吸入NO供体可选择性降低肺动脉压力,然而雾化吸入NO供体是否能通过改善肺动脉压力缓解缺氧性心肌损害尚未明确。另一方面,研究发现NO吸入能减轻中性粒细胞引起的肺损伤,雾化吸入NO供体对低氧性肺损伤有何影响,能否抑制肺部炎症反应、是否增加肺的含水量、是否影响肺磷脂含量等均未见文献报道。本研究应用雾化吸入两种常用的NO供体:硝酸甘油(NTG)和硝普钠(SNP),治疗新生猪急性低氧性心肺损害,观察其在降低肺动脉压的同时对心肌损害是否有缓解作用及其对急性低氧性肺损伤的影响。 第一部分雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪急性低氧性心肌损害的研究 研究目的 观察雾化吸入一氧化氮供体降低新生猪急性低氧性肺动脉高压的疗效及其对低氧后心肌功能的保护作用。 材料与方法 利用吸入10%O_2维持1h建立急性低氧性肺动脉高压和心肌损害的模型。将30头上海种新生白猪随机分成5组:S组(假手术组);C组(对照组);N1组(缺氧结束后雾化吸入NTG 0.5h)、N2组(缺氧状态0.5h后即雾化吸入NTG0.5h)和SNP组(缺氧结束后雾化吸入SNP 0.5h)。实验过程中连续监测平均动脉压(MAP)和平均肺动脉压(MPAP),基础状态、缺氧0.5h、缺氧1h、缺氧结束后0.5h、1h、3h和5h测定动脉血气分析。基础状态、缺氧1h、缺氧结束后5h时监测血清肌酸激酶心肌同功酶(CK-MB)和肌钙蛋白I(cTnI)浓度。缺氧后5h,超声心动图检测心功能,心肌组织切片苏木精-伊红(HE)和碱性复红苦味酸(BFP)染色,TUNEL法检测心肌细胞凋亡,免疫组织化学(IHC)法检测心肌组织肌红蛋白(Mb)和心肌细胞缝隙连接蛋白Cx43的含量。实时荧光定量逆转录多聚酶链式反应(RT-PCR)检测心肌组织Mb mRNA和Cx43 mRNA的表达。 结果 1.缺氧1h,N2组的MPAP显著低于C组(P<0.01);缺氧结束后0.5h,N1组和SNP组的MPAP显著低于C组(P<0.05)。5组新生猪在相同时点的MAP差异无统计学意义(P>0.05)。 2.缺氧结束后5h,SNP组的血清CK-MB浓度显著低于C组(P<0.01),N1组、N2组和SNP组的血清cTnI浓度均显著低于C组(P<0.01)。 3.超声心动图结果显示,N1组、N2组和SNP组的左室等容舒张期校正值(LIRTc)显著低于C组(P<0.05)。 4.心肌组织切片HE染色显示,S组心肌细胞排列整齐,横纹清楚,未见明显坏死心肌细胞,其余4组缺氧心肌横纹欠清楚及心肌纤维内散在出血。BFP染色显示,S组心肌细胞呈黄色,其余4组可见缺氧心肌细胞呈红色。 5.TUNNEL法显示,N1组、N2组和SNP组的心肌细胞凋亡指数显著低于C组(P<0.05)。免疫组织化学法显示心肌Mb在N1组、N2组和SNP组的表达显著强于C组(P<0.01);心肌Cx43在N1组、N2组和SNP组的表达也显著强于C组(P<0.05)。 6.实时荧光定量RT-PCR结果显示,5组心肌组织Mb mRNA和Cx43 mRNA表达差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 1.予新生猪吸入10%O_2 1h可造成肺动脉高压和心肌损害。 2.雾化吸入NTG或SNP均能选择性地降低急性低氧引起的肺动脉高压。 3.雾化吸入NTG或SNP能减少心肌细胞的凋亡,缓解心肌组织CK-MB、cTnI、Mb的外漏及Cx43的改变,对缺氧后心肌功能有保护作用。 4.缺氧后心肌组织Mb和Cx43蛋白表达减少,但其mRNA水平无改变,提示缺氧影响了Mb和Cx43的表达或分布。 第二部分雾化吸入一氧化氮供体对新生猪急性低氧性肺损伤的影响 研究目的 观察雾化吸入一氧化氮供体对新生猪急性低氧性肺损伤的影响及安全性。 材料与方法 实验动物与分组同第一部分。基础状态、缺氧0.5h、缺氧1h、缺氧结束后0.5h、1h、3h和5h测定呼吸动态顺应性(Cdyn)、呼吸系统阻力(Rrs)。雾化吸入NTG或SNP结束时测定全血高铁血红蛋白(MetHb)和血浆亚硝酸根/硝酸根(NO_2~-/NO_3~-)水平。实验结束行右侧肺灌洗、左侧肺灌流固定和组织形态学检查。检测肺组织湿重/干重比值(W/D)反应肺的含水量,检测肺组织髓过氧化物酶(MPO)含量和支气管肺泡灌洗液(BALF)中白细胞计数(WCC)反应肺炎症细胞浸润。检测BALF中总蛋白(TP)、总磷脂(TPL)和饱和磷脂(DSPC)含量反应磷脂的含量和功能。肺组织切片HE染色,观察肺组织病理变化及进行肺损伤评分。 结果 1.缺氧1h,新生猪的Cdyn有一定程度的降低,Rrs有一定程度的升高,但各组间差异无统计学意义(P>0.05)。 2.5组新生猪的肺组织W/D差异无统计学意义(P>0.05)。 3.C组、N1组、N2组的BALF中WCC较S组显著升高(P<0.05),SNP组较S组未见显著升高(P>0.05);C组、N1、N2和SNP组肺组织MPO含量显著高于S组(P<0.01),N1、N2和SNP组肺组织MPO含量显著低于C组(P<0.05)。 4.5组新生猪BALF中DSPC和TPL含量差异无统计学意义(P>0.05)。C组BALF中TP含量显著高于S组,DSPC/TP显著低于S组(P<0.05)。 5.肺组织HE染色结果显示,缺氧后肺组织以水肿、白细胞浸润和出血为主。肺损伤评分:C组和N2组的水肿评分显著高于S组(P<0.05);N1、N2和SNP组的白细胞浸润评分显著低于C组(P<0.05);C组的出血评分显著高于S组(P<0.01),N1组、N2组和SNP组的出血评分显著高于S组(P<0.05)。 6.雾化吸入NTG或SNP结束时,N1、N2和SNP组全血MetHb和血浆NO_2~-/NO_3~-水平与S组和C组差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 1.予新生猪吸入10%O_2 1h可造成低氧性肺损伤。 2.雾化吸入NTG或SNP减少新生猪缺氧后肺组织中MPO含量,减轻肺组织白细胞浸润,缓解低氧造成的炎症性肺损伤。 3.雾化吸入NTG或SNP不影响肺磷脂代谢和肺含水量。 4.雾化吸入NTG或SNP不造成高铁血红蛋白血症。 总结 雾化吸入NTG或SNP能选择性降低新生猪急性低氧性肺动脉高压,能减少心肌细胞的凋亡,缓解心肌组织CK-MB、cTnI、Mb的外漏及Cx43的改变,对缺氧后心肌功能有保护作用。雾化吸入NTG或SNP能减轻缺氧后炎症性肺损伤,不影响肺磷脂代谢和肺含水量,不造成高铁血红蛋白血症。由于该方法操作简单,价格低廉,因此有较好的临床应用前景。


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