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抑郁症遗传模式及其与CREB1、BDNF基因的关联和表达研究

刘晓华  
【摘要】:首发抑郁症遗传效应及遗传模式的初步研究 目的 探讨首发抑郁症的遗传效应及遗传模式。 方法 采用严格的纳入和排除标准,对107例首次发作的抑郁症患者即先证者进行详细的家族史调查,调查范围包括先证者的一至三级亲属共4439人,询问亲属中各种精神疾病的患病情况,绘制家系图。(1)对曾经明确诊断或疑似有精神疾病的亲属逐个面检或由知情者描述病情,根据DSM-IV诊断标准做出诊断,然后计算各种精神疾病尤其是抑郁症的患病率。(2)采用医学遗传数理统计方法分离分析中的χ~2测验法和子女总数校正法,以及多基因遗传的Falconer阈值模式分析,初步探讨首发抑郁症的遗传模式。 结果 (1)先证者中,有各种精神疾病家族史者占42.99%(46例),有抑郁症家族史者占26.17%(28例),占所有有阳性家族史者的60.87%(28例/46例)。(2)一至三级亲属中抑郁症的患病率为0.87%(29例),显著高于群体患病率(0.02%,P<0.01);其中女性的患病率(1.36%)显著高于男性(0.41%,P<0.01)。一、二、三级亲属抑郁症的患病率分别为7.46%、0.37%和0.05%,与群体患病率比较,前两者分别有非常显著性差异(P<0.01)和显著性差异(P<0.05),后者无显著性差异(P>0.05);各级亲属中女性的患病率均高于男性,其中一级亲属女性患病率为16.12%,男性患病率为8.44%,有非常显著性差异(P<0.01)。(3)单基因分离分析的χ~2测验法显示χ~2=63.48,差异有非常显著性意义(P<0.001),提示首发抑郁症不符合常染色体显性遗传;采用子女总数校正法校正后的分离率为0.20,与隐性遗传的分离率0.25比较,差异无显著性意义(P>0.05),表明符合常染色体隐性遗传模式。(4)多基因阈值模式分析发现,加权平均遗传率及标准误为(109.73±5.26)%,计算得出一、二、三级亲属的预期患病率分别为7.20%、0.62%和0.13%,经吻合度检验与实际患病率(分别为7.46%、0.37%和0.05%)的差异均无显著性意义(P均>0.05),表明遗传模式可能为多基因遗传,由于遗传率超过100%,提示可能存在主基因效应,加之由 同胞患病率估计的遗传率高于由父母患病率估计的遗传率,故推测存在隐性主基因。 结论 (1)首发抑郁症具有明显的遗传效应,与患者血缘关系越近,患病率越高;(2)首发抑郁症可能符合具有隐性主基因效应的多基因遗传模式。 抑郁症与cAMP反应元件结合蛋白CREB1基因的关联和表达研究 目的 探讨cAMP反应元件结合蛋白(cyclic AMP response element-binding protein,CREB1)基因与抑郁症的关联关系。研究抑郁症患者和健康对照外周血白细胞中CREB1基因的表达水平,探讨该基因与抑郁症的关系以及抗抑郁药治疗对基因表达水平的影响。 方法 (1)收集105个抑郁症核心家系,均抽取外周静脉全血,提取基因组DNA。采用限制性片段长度多态性-聚合酶链反应(RFLP-PCR)方法对CREB1基因上的两个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)rs10932201和rs6740584进行基因分型。计算每个SNP位点的等位基因及基因型频率。采用ETDT软件进行单个位点的传递/不平衡检验(transmission disequilibrium test,TDT)来分析每个SNP与抑郁症的关联关系,采用EMLD程序分析成对SNP之间的连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)。最后应用TRANSMIT 2.5.2软件进行多个位点的单体型TDT分析,以探讨CREB1基因单体型与抑郁症的关联关系。(2)采集36例首次发作未服用任何抗抑郁药的抑郁症患者、15例抗抑郁药治疗满12周后的抑郁症患者及44例健康对照的新鲜外周血1.5ml,提取总RNA,反转录成cDNA。在ABI 7900型实时定量PCR仪上,采用TaqMan MGB探针法对抑郁症患者与健康对照的CREB1基因表达水平进行相对定量,以管家基因GAPDH作为内对照基因来标化CREB1基因的表达水平,绘制CREB1基因和内对照基因两条标准曲线来测定待测样本中CREB1基因的起始拷贝数。比较抑郁症患者与健康对照、及抑郁症患者治疗前后的基因表达水平。根据性别、发病年龄、HAMD-24和HAMA量表评分等将治疗前36例患者分为不同的亚组,评估CREB1基因表达水平与性别、发病年龄、抑郁症状严重程度、抑郁症状各因子、焦虑症状及抗抑郁药治疗疗效之间的关系。 结果 (1)单个SNP位点的TDT分析结果显示,CREB1基因上rs10932201和rs6740584两个SNP位点与抑郁症均无阳性关联,TDT χ2值分别为2.700(P=0.1004)和0.458(P=0.4986)。(2)应用EMLD程序分析发现,两个SNP位点rs10932201和rs6740584之间的D'值为0.884,表明rs10932201和rs6740584之间存在强的LD,位于一个SNP单体型上。(3)单体型TDT分析结果显示由rs10932201和rs6740584构成的单体型与抑郁症存在强阳性关联,差异具有非常显著性(总χ2=23.458,df=3,P=0.00003241)。而单个单体型A-C和A-T与抑 郁症也均有阳性关联,差异具有显著性和非常显著性(χ2值分别为5.405和13.623,P值分别为0.020和0.00022)。(4)36例治疗前组抑郁症患者、15例治疗前组*和治疗后组*患者(标记*的两组为治疗满12周后随访到的15对患者)、以及44例健康对照的外周血CREB1基因平均表达量(amole/0.3μl cDNA)分别为0.197±0.103、0.232±0.140、0.186±0.065和0.168±0.055。治疗前组患者与健康对照组之间的CREB1基因表达量无显著性差异(t=1.503,P=0.139)。治疗前后的CREB1基因表达量也无显著性改变(t=1.029,P=0.321)。(5)根据性别对治疗前组36例患者进行分组,发现男性患者与男性对照、女性患者与女性对照以及男性患者与女性患者之间的CREB1基因表达量均无统计学差异(P分别为0.157、0.669和0.133)。(6)根据发病年龄将治疗前组36例患者分为早发组和晚发组,发现无论患者的发病年龄早晚,其CREB1基因表达量均与健康对照组无统计学差异(P均>0.05),但早发组与健康对照组的表达量差异接近显著性水平(P=0.054)。(7)根据HAMD-24量表评分,将治疗前组36例患者分为重度抑郁组和轻中度抑郁组,发现无论是重度抑郁组,还是轻中度抑郁组,其CREB1基因表达水平均与健康对照组无统计学差异(P均>0.05)。又根据HAMA量表评分,将治疗前组36例患者分为有重度焦虑组和轻中度焦虑组,发现其CREB1基因表达水平也与健康对照组无统计学差异(P均>0.05)。采用Pearson相关分析研究抑郁症患者CREB1基因表达量与HAMD-24和HAMA量表各因子分之间的相关关系,发现无论在治疗前还是治疗后,患者的基因表达水平均与各症状亚群无相关(P均>0.05)。(8)计算HAMD-24量表减分率为平均0.798±0.147,以治疗满12周的15对患者治疗后CREB1基因的平均表达水平变化为-0.045±0.170。经Pearson相关分析发现两者之间无相关关系,相关系数r为-0.172(P=0.540)。 结论 (1)CREB1基因上rs10932201和rs6740584两个SNP位点与抑郁症均无关联,但由这两个SNP位点构成的单体型与抑郁症存在强阳性关联,表明CREB1基因rs10932201-rs6740584单体型可能在抑郁症的遗传学发病机制中起重要作用,CREB1基因可能是抑郁症的易感基因。(2)抑郁症患者外周血的CREB1基因表达水平与健康对照无显著性差异,与性别、发病年龄、临床症状群无关,而且抗抑郁药治疗对外周血CREB1基因的表达水平无显著影响。 抑郁症与脑源性神经营养因子BDNF基因的关联研究 目的 探讨脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)基因与抑郁症的关联关系。 方法 收集105个抑郁症核心家系,均抽取外周静脉全血,提取基因组DNA,采用限制性片段长度多态性-聚合酶链反应(RFLP-PCR)方法对BDNF基因上的三个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)rs6265、rs10835210和rs2030324进行基因分型。计算每个SNP位点的等位基因及基因型频率。采用ETDT软件进行单个位点的传递/不平衡检验(transmission disequilibrium test,TDT)来分析每个SNP与抑郁症的关联关系,采用EMLD程序分析成对SNP之间的连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD),并应用GOLD程序作图。最后应用TRANSMIT 2.5.2软件进行多个位点单体型的TDT分析,以探讨BDNF基因上由单个SNP构成的单体型与抑郁症的关联关系。 结果 (1)单个SNP位点的TDT分析结果显示,BDNF基因上rs6265、rs10835210和rs2030324三个SNP位点与抑郁症均无阳性关联,TDT χ2值为0.374(P=0.5408)、0.474(P=0.4913)和0.000(P=1.0000)。(2)应用EMLD程序分析三个SNP位点rs6265、rs10835210和rs2030324两两之间的LD,结果发现rs6265-rs10835210和rs6265-rs2030324均存在LD(D'值分别为0.447和0.669),rs10835210-rs2030324则存在强的LD(D'值为0.922),表明rs6265、rs10835210和rs2030324位于一个SNP单体型上。(3)单体型TDT分析结果显示,由BDNF基因rs6265、rs10835210和rs2030324三个SNP位点构成的单体型与抑郁症无阳性关联(总χ2=9.216,df=6,P=0.162)。单个单体型的TDT分析发现,由三个SNP构成的7个单体型与抑郁症均未显示阳性关联(P均>0.05),但单体型A-A-T与抑郁症之间的差异接近显著性水平(P=0.061)。 结论 研究结果显示BDNF基因上三个SNP rs6265、rs10835210和rs2030324及其构成的单体型与抑郁症无显著关联,提示BDNF基因在抑郁症的病因学中可能不起主要作用。


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