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强直刺激坐骨神经诱导脊髓痛敏神经元可塑性机制

王志勇  
【摘要】: 星形胶质细胞(astrocyte)是中枢神经系统最主要的胶质细胞。以往的观点认为它对神经元主要起代谢和结构支持的作用,但近期的研究发现,星形胶质细胞可以主动地参与突触间信息的传递,并被认为是除突触前成份、突触后成份的突触结构的第三个组份。 星形胶质细胞不但能通过释放胶质源性神经递质和生物活性物质直接影响突触传递,而且还能通过其它方式,如通过摄取谷氨酸,间接调控突触传递。星形胶质细胞谷氨酸转运体承担着细胞外大多数谷氨酸的摄取。抑制谷氨酸转运体不但可以影响突触传递,甚至还可以影响突触可塑性。 星形胶质细胞参与脊髓伤害性信息的处理。 诱发神经病理痛的多种处理能够激活脊髓背角星形胶质细胞,抑制神经病理痛的药物亦可抑制星形胶质细胞的激活。星形胶质细胞激活本身足以导致痛觉过敏,而干扰胶质细胞包括星形胶质细胞功能的药物亦能有效抑制痛觉过敏。此外,很多研究提示:星形胶质细胞的激活可能参与神经病理痛的维持。 以往的研究表明,强直电刺激大鼠坐骨神经、伤害性自然刺激外周组织或神经损伤均可在脊髓背角诱发C反应场电位的长时程增强(LTP),此LTP反映了脊髓痛敏神经元的可塑性变化,可能涉及痛觉敏化的中枢机制。我们课题组以往的研究显示,在坐骨神经施加与诱发脊髓LTP相同的刺激,可引起大鼠长时程的痛行为反应。在脊髓给予干扰胶质细胞功能的药物可阻断强直刺激诱发的脊髓背角C反应场电位的LTP,并减弱强直刺激诱发的动物长时程的触诱发痛,以及施加谷氨酸可模拟干扰胶质细胞功能的效应。这些资料提示,胶质细胞在强直刺激所引起的脊髓LTP与行为敏化过程中的重要作用。进一步需要回答的问题是,强直刺激坐骨神经后星形胶质细胞是否被激活?其与强直刺激坐骨神经所诱发的行为学反应有否相关性?星形胶质细胞谷氨酸转运体参与脊髓LTP的形成吗? 本研究旨在探讨星形胶质细胞在强直刺激大鼠坐骨神经诱导脊髓痛敏神经元可塑性变化中的作用,主要结果如下: 1.强直刺激坐骨神经激活星形胶质细胞与坐骨神经的病理改变 强直刺激单侧坐骨神经后,大鼠双侧后肢产生长时程的机械性触诱发痛。在强直刺激坐骨神经后4天和35天,同侧脊髓背角星形胶质细胞胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)染色密度皆有增强,表明星形胶质细胞被激活。坐骨神经亦出现神经变性改变,4天时仅观察到有髓纤维的改变,35天时除有髓纤维改变外,无髓纤维亦出现改变。星形胶质细胞的活性改变及坐骨神经的病理变化与强直刺激坐骨神经后的行为学反应在时程上存在一致性,提示:星形胶质细胞的激活与损伤神经的自发活动皆可能影响脊髓痛敏神经元的可塑性,从而对强直刺激坐骨神经后痛觉敏化过程的维持起重要作用。 2.谷氨酸转运体-1(GLT-1)特异性抑制剂dihydrokainate(DHK)阻断脊髓LTP的形成 强直刺激坐骨神经可以在脊髓背角诱发C反应场电位的LTP。当脊髓鞘内给予GLT-1选择性抑制剂DHK时,可有效抑制(0.1mM)或者完全阻止(3.0mM)LTP的诱导。DHK的这种作用很可能与其抑制谷氨酸的转运,导致细胞外谷氨酸的增加有关。为验证此假设,当外源性给予谷氨酸(4.5mM)时,谷氨酸亦能有效抑制脊髓LTP的诱导。考虑到GLT-1在脊髓主要存在于星形胶质细胞,因此有理由推测:星形胶质细胞转运体GLT-1参与强直刺激坐骨神经引起的C反应场电位LTP的诱导。 3.DHK对强直刺激坐骨神经诱发的脊髓背角Fos表达的抑制 强直刺激坐骨神经在同侧脊髓背角观察到明显的Fos表达,且主要集中在背角浅层(Ⅰ-Ⅱ),深层亦有相当数量的散在分布。当鞘内给予DHK(3.0mM)时,可显著抑制强直刺激坐骨神经诱发的背角浅层和深层Fos的表达。 为进一步验证我们以前的结果,即胶质细胞功能抑制剂FC能够阻断由强直刺激坐骨神经引起的脊髓背角C反应的LTP,本实验观察了FC对强直刺激诱发的脊髓Fos表达的作用。当鞘内给予FC(1nmol,10μl)时,明显抑制脊髓背角的Fos表达。 Fos与NeuN(神经元标记物)及GFAP的双标实验显示,Fos主要表达于神经元,星形胶质细胞未见Fos表达。这些资料表明,DHK或者FC对Fos表达的作用不可能通过抑制胶质细胞的Fos表达实现。 另外,考虑到DHK能导致细胞外谷氨酸的蓄积,从而产生谷氨酸的兴奋毒性,引起神经元损伤或者死亡,为检验此因素是否涉及DHK在脊髓的作用,我们进行了DNA片段检测。结果表明,与相应的生理盐水组相比,在DHK结合强直刺激组,未发现有显著凋亡的细胞。 以上结果表明:坐骨神经强直刺激后,脊髓背角星形胶质细胞的激活和损伤神经的自发活动有助于机械性痛觉敏感的维持。星形胶质细胞谷氨酸转运体GLT-1参与强直刺激坐骨神经诱导的脊髓突触可塑性的调节。


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