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钾离子通道在B-16黑素肿瘤细胞和大鼠小脑颗粒细胞迁移中的作用研究

刘琳云  
【摘要】: 细胞迁移在许多生理和病理过程中都发挥着关键作用,如胚胎发育、神经系统发育、免疫防御、伤口愈合或是肿瘤转移。目前,已有研究表明,迁移的胞内机制可以被转运体和离子通道调节,这之中大量的钾通道、钙通道、氯通道和NMDA受体门控离子通道都参与其中。例如:电压依赖型钾通道与淋巴细胞以及胚胎神经细胞的迁移有关联;小脑颗粒细胞的迁移需要N型钙通道和NMDA受体的活性。虽然使用离子通道阻断剂可以研究离子通道和细胞迁移的关系,但还是很少有报道为离子通道和细胞迁移之间的联系提供直接证据。为进一步了解钾离子通道在细胞迁移中的作用机制,我们选择两种不同的细胞模型,使用全细胞膜片钳记录、Transwell细胞迁移分析等实验方法,对钾离子通道和细胞迁移的联系进行研究。研究主要分为以下两个部分,这些结果显示了钾离子通道会参与细胞迁移。 第一部分:我们以前的实验观察到,在B-16黑素肿瘤细胞上存在着一种钙调节的钾通道,Endothelin-1(内皮素-1,ET-1)可以通过PKC信号途径抑制这种钾电流。在这篇研究中,我们主要使用全细胞膜片钳记录和Transwell的方法研究ET-1对B-16黑素肿瘤细胞迁移的影响。结果表明,ET-1可以抑制这种细胞的钾电流,同时还可以抑制细胞的迁移。使用钙调控钾通道的其他阻断剂(BaCl_2和quinidine)后,我们观察到它们同样也可以减小钾电流,并且还可以抑制细胞的迁移。ET-1对细胞钾电流和迁移的作用可以被ET-3(内皮素-3)所模拟。相比之下,使用钾通道开放剂(diclofenac)后,我们看到,它不仅可以增大钾电流,而且还可以促进细胞的迁移。此外,在diclofenac存在的时候,ET-1和ET-3对细胞电流及细胞迁移的作用都被抑制。在diclofenac的作用下,ET-1仅略微减小钾电流,略微抑制细胞迁移。这些实验结果表明,Endothelin-1可以调节钾通道依赖型B-16黑素肿瘤细胞的迁移。 第二部分:在中枢神经系统中,Melatonin(褪黑素,MT)作为一种神经递质,可能通过和相关受体结合而发挥它的生物学功能。之前,我们的研究表明,MT通过G蛋白偶联途径可以激活大鼠小脑颗粒细胞上的钾通道。在这篇研究中,我们使用膜片钳、Transwell迁移分析法和小脑脑片培养方法,观察MT对颗粒细胞迁移的影响。结果表明,MT不仅可以增加颗粒细胞的钾电流,同时还可以促进颗粒细胞的迁移。同时,我们也看到,TEA作为一种钾通道的阻断剂,不仅可以抑制钾电流,而且可以抑制细胞迁移。此外,MT_3R的特异性拮抗剂P7791,对MT引起电流和迁移的增大作用都不会产生影响。但是在MT_2R特异性拮抗剂K-185和4-P-PDOT的作用下,MT的增大作用被明显抑制。dbcAMP可以抑制细胞的钾电流和迁移。在用dbcAMP孵育细胞后,MT对电流和迁移的增大作用也被明显抑制。用MT孵育单细胞后,可以看到MT降低胞內cAMP的免疫活性。因此,MT可以通过cAMP信号通路的下游途径来调节钾电流,从而影响大鼠小脑颗粒细胞的迁移。


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