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PI3K/Akt/mTOR信号传导通路对DLBCL细胞生物学行为影响及其对BCL6表达的调控

张铁成  
【摘要】: 目的观察三株弥漫大B细胞性淋巴瘤(Diffuse large B celllymphoma DLBCL)细胞株中Akt及磷酸化Akt(pAkt,phospha-Akt)表达状态及其对DLBCL细胞生物学行为的影响;探讨DLBCL细胞中Akt调控细胞周期的可能机制;观察PI3K抑制剂LY294002对DLBCL化疗增敏作用;观察Akt激活状态与BCL6表达的关系及可能的调控机制。 方法分别采用PI3K抑制剂LY294002、mTOR(mammalian target ofRapamycin)抑制剂Rapamycin抑制PI3K/Akt信号传导通路,采用胰岛素刺激PI3K/Akt信号传导通路;采用Western blotting检测DLBCL细胞株ly1、ly8、ly10在不同状态下Akt、pAkt、pS6K1、pGSK3、cyclinD1、p27~(Kip1)、p21~(WAF1)、peIF4G、peIF4E和BCL6的表达;应用阿霉素(doxorubicin)与LY294002联用探讨LY294002在DLBCL中的化疗增敏效果;采用流式细胞术结合PI单染分析细胞周期、结合Annexin V-FITC染色检测细胞凋亡、结合Brdu法观察细胞增殖状态的改变。 结果(1)三株DLBCL细胞株在不同的培养条件下均显示有pAkt,即Akt呈活化状态,ly8和ly10在10%FBS培养下pAkt水平高于无血清培养,而ly1相反,在无血清培养下pAkt略高于有血清培养;(2)在有血清培养下,LY294002可明显降低三株细胞pAkt水平,并显示S期细胞明显减少(P<0.05),G0-G1期细胞增加,增殖细胞比例显著降低(P<0.05),以细胞株ly8、ly10尤为明显,但凋亡细胞无明显增加(P>0.05);(3)在有血清培养下,胰岛素都可以提高Akt磷酸化水平,但并不能引起DLBCL细胞株细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖等细胞生物学行为变化(P>0.05);(4)Rapamycin可以明显降低S6K1磷酸化水平,但提高了Akt磷酸化水平(P<0.05),亦未引起DLBCL细胞株细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖等的细胞生物学行为改变(P>0.05);(5)三株DLBCL细胞株在LY294002作用后pGSK3,p27~(KIP1)表达显著增高(P<0.05)、cyclinD1表达显著降低(P<0.05),p21~(WAF1)表达不受LY294002作用的影响,LY294002作用前后三株细胞中均无表达;(6) LY294002预处理序贯使用doxo组中细胞凋亡的发生率比单独使用LY294002、doxo或同时联合使用LY294002、doxo均明显提高,在24h、48h、72h(ly1)或48h、72h(ly8)或24h(ly10)差异均呈显著性(P<0.05);(7)在有血清培养下,LY294002在0到4小时可明显降低细胞中pAkt水平(P<0.05),BCL6在2小时出现显著降低(P<0.05),peIF4G持续降低(P<0.05),pmTOR变化不明显(P>0.05),而eIF4E在30分钟后出现显著磷酸化;Rapamycin作用后可明显降低细胞中pS6K1水平(P<0.05),BCL6在1/2小时就出现显著降低(P<0.05),peIF4G在1/2小时出现显著降低随后升高(P<0.05),eIF4E在30分钟后出现显著磷酸化。 结论(1) LY294002、Rapamycin和胰岛素能有效地调控PI3K/Akt/mTOR信号传导通路;(2) Akt活化在DLBCL的发生中可能起重要作用,它与细胞周期和细胞增殖密切相关,与细胞凋亡无显著相关;(3)Akt主要通过p27~(Kip1)和cyclinD1控制细胞周期的分布;(4) PI3K抑制剂LY294002对doxo诱导DLBCL细胞凋亡的促进作用,提示其可能是DLBCL治疗中一潜在具有较好的化疗增敏作用的分子靶向药物;(5) Akt/mTOR信号通路可能通过调节翻译起始因子eIF4E和eIF4G的磷酸化水平调控BCL6翻译表达。


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